线粒体（mitochondrion）是一种存在于大多数真核细胞中的由两层膜包被的细胞器，是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷（ATP）的主要场所，为细胞的活动提量，因此也有“细胞的能量工厂”之称。

然而“能量工厂”的类比仅仅是对其简单化的描述，除此之外，线粒体也是生物合成和信号传递的细胞器，通过代谢激素信号、线粒体-细胞核交叉对话和表观基因组重塑等机制来产生影响细胞和有机体行为的信号。线粒体不仅在细胞内发挥作用，还在细胞间进行物理转移，影响神经突触处的通讯，合成类固醇激素等。

线粒体信号转导

信号转导涉及输入到输出的转换，广泛存在于生物系统中。它使单细胞感知和响应刺激，使细胞器网络完成复杂的细胞操作。在多细胞生物中，信号转导协调细胞间的合作，使细胞根据有机体的整体状态做出决策，而不仅仅依赖于自身状态。

线粒体信息处理系统（MIPS）在这个过程中将复杂的生物信号转为基因程序，指导代谢途径的重组和适应性行为，优化细胞和机体对环境挑战的响应，提高能量效率，减少损伤风险。

线粒体信号转导的特点

线粒体信号转导包括三个主要过程：

1.线粒体感知：线粒体检测代谢和激素输入，并将这些输入转化为形态学、生化和功能性的线粒体状态。

线粒体具有多种受体和分子特征，能够感知荷尔蒙、代谢、离子、遗传等多种输入。它们不仅响应局部生化条件，还能感知来自远处的神经内分泌信号。

线粒体通过四种主要机制来感知外源性和内源性信号。

• 经典的DNA结合“核”受体：这些受体包括糖皮质激素受体（GC）、雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR），它们存在于线粒体中或在配体结合后转移到线粒体中。
• G蛋白偶联受体（GPCRs）：这些受体嵌入线粒体膜中，包括血管紧张素受体（AT1R和AT2R）、大麻素受体（mtCB1）、褪黑素受体（MT1）和嘌呤受体（P2YRs），可能还有其他受体（如GPR35）。
• 代谢物和离子载体/转运蛋白：包括ADP/ATP载体蛋白和SLC25家族的转运蛋白。
• mtDNA序列中的获得性序列变异：包括引起氧化磷酸化系统功能变化的突变和缺失。

线粒体四类感知机制

2.线粒体信号整合：通过线粒体与其它细胞器之间的信息交换，将多个输入汇集到共同的效应器中，并受线粒体网络和细胞当前状态的影响

信号整合是指线粒体将不同来源的信号转化为共同的第二信使的过程。这一过程使得线粒体能够在多种输入信号的影响下，产生协调的生理反应。

例如，在细胞中，多个受体可能汇聚生成第二信使，如环状AMP或Ca2+，触发广泛的下游反应。神经系统中的神经递质和调节因子通过离子型和代谢型受体汇聚在膜电位上，从而决定是否产生动作电位。细胞和器官作为集体进行信息整合和计算，线粒体也以类似方式在细胞质中作为“社会”集体进行功能连接。

信号整合还受到网络结构的影响，即单元之间的排列和连接方式。线粒体之间的连通性，即它们之间直接信息交换的可能性，决定了MIPS的信息处理能力。这意味着，MIPS的功能不仅取决于线粒体的内在特性，还取决于它们之间的功能连通性。

MIPS 中线粒体网络重塑和细胞器间通讯（mito-mito、mito-其他细胞器）的机制

3.线粒体信号转导：产生线粒体输出/信号，在局部传递信息以引导代谢途径通量并影响其它细胞器，在全身范围内调节生理和生物体行为

线粒体合成并释放信号，这些信号在进化过程中发展出来，以影响细胞和有机体的功能。

线粒体信号来源于各种线粒体区室，并传递到细胞质、细胞核和其他细胞器，在这些地方引发细胞自主反应。这些反应可以直接作为线粒体衍生的代谢产物和线粒体因子传递到系统循环中，也可以通过对编码代谢因子或其他类似激素介质的核基因进行转录调控间接传递。线粒体-核信号传导是一种信号放大和整合的形式。MIPS将代谢信号转化为细胞外的蛋白质分泌因子，使线粒体能够将其状态信号传递到远超其所在细胞的范围。

线粒体信号转导过程

线粒体功能障碍与人类疾病

线粒体功能障碍可以影响不同细胞死亡途径的调节，进而可能促进特定疾病的发病机制。细胞死亡通常分为两大类：受调控的细胞死亡（RCD），涉及协调的、基因调控的程序；以及非调控形式，定义为灾难性或意外细胞死亡（ACD）。每种形式在人体疾病的发病机制中都具有潜在重要性。

当线粒体由于完整性或数量的下降（通常是由于暴露于不利环境条件或有害刺激）未能执行其功能，就会导致线粒体功能障碍，这也是疾病发病机制的预兆之一。

例如——

• 线粒体活性氧（mtROS）可以诱导环孢菌素D，导致mPTP驱动的坏死和线粒体生物能的丧失，这一过程与肌萎缩侧索硬化症和帕金森病的发生有关。
• 线粒体膜去极化或膜电位（ΔΨm）的丧失最终可能导致线粒体膜破裂，释放线粒体DAMPs，这与脓毒症和纤维化肺病有关。
• 线粒体分裂相关的失败与阿尔茨海默病和纤维化肺病有关，而通过自噬未能妥善处理异常线粒体与神经退行性疾病以及慢性肺病有关。
• 细胞死亡过程，包括内源性和外源性凋亡以及坏死性凋亡，与线粒体能量相关，对人类疾病有影响。
• 线粒体相关因子可以传递不同和特异性的先天免疫机制，包括依赖炎症小体的炎性细胞因子反应和依赖干扰素（IFN）的抗病毒反应，因此，线粒体对炎症和先天免疫调节的信号传导是炎症或病原体感染在疾病发病机制中起关键作用的一个重要基本机制。

线粒体功能丧失与人类疾病的发病机制相关

总之，线粒体不仅仅作为ATP生产和细胞呼吸的细胞器而发挥功能。近年来越来越多的研究提供了证据，表明线粒体作为重要的第二信使和关键效应分子的储粗存库，在介导人类疾病发病机制中的重要细胞和生理过程中发挥作用。在精准医学和健康时代，我们期待着新的线粒体通路发现，进一步提高我们对线粒体生物学在疾病发病机制中的作用的理解。重要的是，这些发现有望成为诊断和治疗的分子靶点，从而在基于线粒体通路的医学疾病治疗中为患者带来影响。

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原文链接：

Picard M, Shirihai OS. Mitochondrial signal transduction. Cell Metab. 2022;34(11):1620-1653. doi:10.1016/j.cmet.2022.10.008

Harrington JS, Ryter SW, Plataki M, Price DR, Choi AMK. Mitochondria in health, disease, and aging. Physiol Rev. 2023;103(4):2349-2422. doi:10.1152/physrev.00058.2021