Bortezo m ib

Bort e zomib ( 硼替佐米 ) 又称为PS-341、Velcade，Brotezamide, Radiciol, NSC 681239, MG 341, DPBA, LDP 341，是一种 20S 蛋白酶体抑制剂 (Ki=0.6 nM)，具有可逆性和选择性。

Bortezomib 具有抗肿瘤活性，可以抑制 NF-κB，可破坏细胞周期、诱导细胞凋亡[1]。已被批准用于治疗已接受过一次治疗的多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤[2]。

▲Bortezomib (硼替佐米) 化学结构式

作用机制

蛋白酶体抑制

Bortezomib 主要通过抑制 26S 蛋白酶体的功能发挥作用。26S 蛋白酶体负责细胞内许多蛋白质的降解，特别是那些被泛素标记的异常或不需要的蛋白质。通过抑制蛋白酶体，Bortezomib可以阻止这些蛋白质的正常降解过程，导致它们在细胞内积累。

影响NF-κB信号通路

蛋白酶体对于NF-κB信号通路中IκB的降解至关重要。抑制蛋白酶体可以阻止IκB的降解，进而抑制NF-κB的激活和转位至细胞核，最终减少其调控的基因表达，包括一些促进细胞生存和增殖的基因。

▲Bortezomib 和 NF-κB[5]

诱导凋亡

Bortezomib可以通过多种途径触发癌细胞的凋亡（程序性死亡），包括通过影响细胞周期调节蛋白、凋亡相关蛋白以及氧化应激水平等。

抗血管生成作用

通过抑制特定生长因子的产生，如VEGF，Bortezomib可以减少肿瘤周围新血管的形成，从而限制肿瘤的生长和发展。

免疫调节

Bortezomib还可以通过影响免疫系统的功能来间接对抗肿瘤细胞，例如通过增强自然杀伤细胞（NK cells）和T细胞的活性。

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适用研究方向

抗肿瘤研究

• 癌症治疗靶点验证：用于验证蛋白酶体作为潜在的癌症治疗靶点的有效性。

• 药物筛选和优化：通过评估Bortezomib与其它化合物的联合效应，筛选出新的抗癌药物或优化现有药物组合。

• 药物耐药性研究：研究肿瘤细胞对Bortezomib的耐药机制，为克服耐药性提供策略。

• 药物研发与筛选：通过对Bortezomib的结构和活性进行改造和优化，开发出具有更高活性和更低副作用的新型蛋白酶体抑制剂类药物。

• 药物相互作用研究：通过研究Bortezomib与其他药物的相互作用，评估其在联合治疗中的潜力。

▲Bortezomib的耐药机制[6]

机制研究

• 信号通路研究：Bortezomib可以抑制NF-κB信号通路，这对于研究炎症、免疫反应和肿瘤发生发展具有重要意义。

• 基因表达调控：通过影响转录因子的稳定性，Bortezomib可以帮助科学家了解基因表达调控的机制。

• 蛋白质降解调控：Bortezomib作为蛋白酶体抑制剂，能够阻断细胞内蛋白质的降解过程，导致多种调控细胞周期和凋亡的蛋白质积累，如p53、Bid、Bax、p21、p27等，进而影响肿瘤细胞的生长和存活。

细胞生物学研究

• 蛋白酶体功能研究：用于探究蛋白酶体在细胞内的功能及其在蛋白质降解过程中的作用。

• 细胞凋亡机制研究：通过抑制蛋白酶体活性，可以诱导细胞凋亡，这对于研究凋亡的机制非常有用。

• 细胞周期调控研究：研究蛋白酶体抑制如何影响细胞周期调控蛋白的稳定性，进而影响细胞周期进程。

疾病模型构建

• 体外模型：用于构建多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的体外模型。

• 体内模型：构建动物模型来研究疾病的发展过程和治疗效果。

免疫学研究

• 免疫调节作用：由于Bortezomib能够影响免疫细胞的功能，因此可以用于研究免疫调节机制。

参考资料：

[1]Bonvini P, et al. Bortezomib-mediated 26S proteasome inhibition causes cell-cycle arrest and induces apoptosis in CD-30+ anaplastic large cell lymphoma. Leukemia. 2007 Apr;21(4):838-42.

[2]Scott K, et al. Bortezomib for the treatment of multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 20;4(4):CD010816.

[3]Cvek B, Dvorak Z. The ubiquitin-proteasome system (UPS) and the mechanism of action of Bortezomib. Curr Pharm Des. 2011;17(15):1483-99.

[4]Piperdi B, Ling YH, Liebes L, Muggia F, Perez-Soler R. Bortezomib: understanding the mechanism of action. Mol Cancer Ther. 2011 Nov;10(11):2029-30.

[5]Paramore, A., Frantz, S. Bortezomib. Nat Rev Drug Discov 2, 611–612 (2003).

[6]Kozalak G, et al. Review on Bortezomib Resistance in Multiple Myeloma and Potential Role of Emerging Technologies. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Jan 12;16(1):111.