Necrostatin-1 （ Nec-1 ）

Necrostatin-1 （ Nec-1 ） （产品编号 T1847，CAS 4311-88-0），是一种靶向 RIPK1 的坏死性凋亡抑制剂，也是一种IDO抑制剂。Necrostatin-1由一个苯环、氨基噻唑环和一个酰胺基团组成，这些基团特征能使其能够与RIPK1特异性结合并能抑制其活性。

▲Necrostatin-1（Nec-1）化学结构式

作用机制

坏死是一种程序性细胞死亡形式，通常在细胞受到严重损伤时发生。与经典的凋亡不同，坏死常伴有细胞膜破裂和细胞内容物的释放，导致炎症反应。坏死的关键调控分子包括RIPK1、RIPK3和MLKL（Mixed-Lineage Kinase Domain-Like Protein）。在坏死信号通路中，RIPK1和RIPK3的激活会形成坏死复合物，从而激活MLKL导致细胞膜破裂和坏死[1]。

Necrostatin-1（Nec-1）是一种用于抑制程序性坏死的化合物。它通过结合 RIPK1 并抑制其激酶活性，从而阻止 RIPK1 与 RIPK3 的结合，减少 MLKL 的激活和细胞膜的破裂，从而中断坏死凋亡过程。

此外，Nec-1 还通过抑制 RIPK1 来减少由细胞坏死引发的炎症反应。通过抑制吲哚胺 2,3-二氧化酶（IDO）来调节肿瘤免疫[2]。

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适用研究方向

神经系统疾病研究

程序性坏死与多种神经系统疾病有关，如脑缺血、帕金森病和阿尔茨海默病。

1）在脑缺血-再灌注损伤模型中，程序性坏死被认为是神经元死亡的重要机制之一。有研究发现，p-RIPK1（Ser166）在缺血后在大脑中增加，激活了RIPK3/MLKL依赖性坏死信号通路，导致神经元死亡。Necrostatin-1 治疗能够通过抑制缺血性中风后大鼠大脑中RIPK1介导的RIPK3/MLKL依赖性坏死来防止缺血性神经元死亡[4]。

▲Necrostatin-1 可防止脑缺血后神经元中 RIPK1 在 Ser166 处磷酸化（左）；Necrostatin-1 可抑制缺血诱导的 MCAO 后大鼠脑内 RIPK3/MLKL 的表达和 IL-1β 的形成（右）[4]。

2）在帕金森病（PD）模型中，Rotenone 可用来在细胞中模拟 PD 状态。Rotenone 通过抑制线粒体复合物 I 及增加活性氧（ROS）的生成，从而引发 ROS 通过 RIP1 激活细胞坏死。Necrostatin-1 可抑制 RIP1 的磷酸化，阻止 RIP1 和 RIP3 复合物的形成，从而减少细胞坏死。

▲Rotenone 和 Necrostatin-1作用机制[5]

3）在阿尔茨海默病（AD）模型中，Necrostatin-1通过降低磷酸化RIPK3和Bax的水平，并增加Bcl-2的水平，从而减少了老年APP/PS1小鼠皮层中的坏死和凋亡。

▲Necrostatin-1可以减少老年APP/PSI小鼠大脑中的Aβ斑块[6]

炎症性疾病研究

程序性坏死会引发强烈的炎症反应，这是由于细胞坏死后释放的内容物能够激活免疫系统。例如，LPS 和 TNF-α 可以诱导巨噬细胞坏死，从而促进炎症的产生。与此同时，病原微生物及其代谢产物，如 LPS、IL-1 和 IL-6，能够抑制中性粒细胞的凋亡。Necrostatin-1 一方面通过抑制巨噬细胞坏死来缓解炎症，另一方面则通过诱导中性粒细胞凋亡（通过下调 McL-1 表达和上调 Bax）来减少炎症[7]。

▲Necrostatin-1对中性粒细胞凋亡和巨噬细胞坏死的影响示意图[7]

▲Necrostatin-1通过抑制MLKL磷酸化来抑制中性粒细胞外陷阱（NETs）释放来改善中性粒细胞炎症[8]

癌症研究

在一些癌症中，程序性坏死可能在肿瘤细胞的生长和扩散中起到双重作用。一方面，程序性坏死的激活可以抑制肿瘤的生长，另一方面，坏死性细胞死亡释放的炎症因子可能促进肿瘤的侵袭和转移。研究发现，Necrostatin-1能够通过调节程序性坏死来影响肿瘤的发展，这为癌症治疗提供了新的思路[9]。

总的来说，Necrostatin-1作为一种程序性坏死抑制剂，已经在神经系统疾病、炎症性疾病和癌症等多个领域展现出了潜在的应用价值。尽管其在临床应用中还面临一些挑战，但随着研究的深入和新型抑制剂的开发，Necrostatin-1有望在未来成为治疗多种严重疾病的有效工具。

参考文献：

[1]Lin SS, Chang TM, Wei AI, Lee CW, Lin ZC, Chiang YC, Chi MC, Liu JF. Acetylshikonin induces necroptosis via the RIPK1/RIPK3-dependent pathway in lung cancer. Aging (Albany NY). 2023 Dec 19;15(24):14900-14914.

[2]Yuk H, Abdullah M, Kim DH, Lee H, Lee SJ. Necrostatin-1 Prevents Ferroptosis in a RIPK1- and IDO-Independent Manner in Hepatocellular Carcinoma. Antioxidants (Basel). 2021 Aug 25;10(9):1347.

[3]Cho YS. Perspectives on the therapeutic modulation of an alternative cell death, programmed necrosis (review). Int J Mol Med. 2014 Jun;33(6):1401-6. 

[4]Deng XX, Li SS, Sun FY. Necrostatin-1 Prevents Necroptosis in Brains after Ischemic Stroke via Inhibition of RIPK1-Mediated RIPK3/MLKL Signaling. Aging Dis. 2019 Aug 1;10(4):807-817.

[5]Alegre-Cortés E, Muriel-González A, Canales-Cortés S, Uribe-Carretero E, Martínez-Chacón G, Aiastui A, López de Munain A, Niso-Santano M, Gonzalez-Polo RA, Fuentes JM, Yakhine-Diop SMS. Toxicity of Necrostatin-1 in Parkinson's Disease Models. Antioxidants (Basel). 2020 Jun 15;9(6):524.

[6]Yang SH, Shin J, Shin NN, Hwang JH, Hong SC, Park K, Lee JW, Lee S, Baek S, Kim K, Cho I, Kim Y. A small molecule Nec-1 directly induces amyloid clearance in the brains of aged APP/PS1 mice. Sci Rep. 2019 Mar 12;9(1):4183.

[7]Jie H, He Y, Huang X, Zhou Q, Han Y, Li X, Bai Y, Sun E. Necrostatin-1 enhances the resolution of inflammation by specifically inducing neutrophil apoptosis. Oncotarget. 2016 Apr 12;7(15):19367-81. 

[8]Han XA, Jie HY, Wang JH, Zhang XM, Wang J, Yu CX, Zhang JL, He J, Chen JQ, Lai KF, Sun EW. Necrostatin-1 Ameliorates Neutrophilic Inflammation in Asthma by Suppressing MLKL Phosphorylation to Inhibiting NETs Release. Front Immunol. 2020 Apr 24;11:666.

[9]Degterev A, Huang Z, Boyce M, Li Y, Jagtap P, Mizushima N, Cuny GD, Mitchison TJ, Moskowitz MA, Yuan J. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 2005 Jul;1(2):112-9. doi: 10.1038/nchembio711. Epub 2005 May 29. Erratum in: Nat Chem Biol. 2005 Sep;1(4):234.