肥胖与许多疾病的发生相关，包括心血管疾病、2型糖尿病、以及癌症等等。但在某些特殊情况下，肥胖也是有益的。例如，肥胖可以通过PD-1阻断提高对检查点免疫疗法的反应，不过其中的机制尚不清楚。

2024年6月12日，一篇以Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity为题发表于Nature的论文，发现肥胖相关的代谢信号和炎症信号导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）诱导PD-1表达，从而驱动一种特定的反馈机制，损害肿瘤免疫监测。这可能有助于增加癌症风险，但也能改善患者对PD-1免疫治疗的反应。

实验中，研究人员首先使用结直肠腺癌细胞系MC38建立了小鼠模型，以此探索饮食诱导的肥胖（DIO）对肿瘤免疫功能的影响。小鼠被分为低脂饮食（LFD）和高脂饮食（HFD）两组，从6周龄开始自由进食20周。结果发现，肥胖通过改变肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢和功能来削弱肿瘤的免疫功能。

具体表现为，HFD小鼠体重增加更多并表现出一系列肥胖相关代谢变化，如高血糖高胰岛素血症等，并且HFD小鼠肿瘤生长更快。通过对小鼠进行抗PD-1治疗，可以逆转肥胖引起的免疫功能障碍，从而增强抗肿瘤免疫反应，尤其是在HFD小鼠中，肿瘤减小非常显著。

为了从细胞水平解析DIO与免疫疗法的关系，研究从肿瘤中分离出了CD45+和CD45−细胞进行单细胞RNA-seq。结果显示，HFD减少了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中特别是效应CD8+ T细胞的数量，增加了巨噬细胞的数量。HFD组CD8+ T细胞的效应分子表达水平降低，细胞克隆扩增更少、更不活跃。同时，HFD组TAM发生了明显的代谢变化，尤其是脂肪酸氧化 。

研究示意图

接下来，研究人员对小鼠模型和一系列人类肿瘤样本进行了分析。

在小鼠模型中，HFD导致TAMs中PD-1的表达量增加，而CD8+ T细胞中的PD-1表达没有显著变化。表明肥胖直接影响TAMs的PD-1表达水平。

在一系列的人类肿瘤样本中，CD8+ T细胞和巨噬细胞在不同类型的肿瘤中普遍表达PD-1。特别是，在结肠癌和肾癌患者的样本中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）比正常相邻组织中的巨噬细胞更频繁地表达PDCD1。通过抗-CD4和抗-CD8抗体处理来去除T细胞后，尽管T细胞缺乏会促进肿瘤生长，但PD-1表达的TAMs依然持续存在且功能较差。这表明巨噬细胞中的PD-1表达不是依赖于T细胞信号。

免疫组织化学染色显示，体重减少后的子宫内膜肿瘤组织中PD-1+ TAMs显著减少，CD8+ T细胞中的PD-1表达也有所下降。通过细胞因子和脂肪因子处理后，发现HFD通过增加炎症细胞因子（如IFNγ、IL-6、IL-1β、TNF）、瘦素和胰岛素等肥胖相关的细胞因子，直接驱动巨噬细胞中的PD-1表达，而不依赖于T细胞信号传导。

肥胖及其相关信号驱动巨噬细胞特异性的PD-1表达

然后 ，研究分析了PD-1对巨噬细胞功能的影响。通过分析PD-1+巨噬细胞的基因表达模式，发现PD-1+ TAMs中细胞增殖、MYC、和mTORC1信号通路相关基因显著富集，而PD-1- TAMs中IL-6、TGFβ和TNF信号通路相关基因富集。PD-1+TAMs表现出较高的线粒体质量、脂质摄取水平降低、吞噬能力减弱及MHC-II表达水平降低，PD-1-TAMs则与吞噬作用、炎症反应和T细胞激活相关。

进一步的实验表明，阻断PD-1可以增加MC38肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的吞噬作用和炎症标志物的表达，并且这些效应依赖于糖酵解的增加。此外，RNA-seq分析显示，PD-1阻断在分离的TAMs中引起了一系列炎症和代谢基因的变化。这些数据表明，炎症信号通过mTORC1激活糖酵解并诱导PD-1表达，PD-1随后反馈抑制巨噬细胞的糖酵解和炎症功能，转而促进脂质摄取和代谢。这也解释了为什么肥胖增加癌症风险的同时也改善了PD-1免疫治疗反应的现象。

阻断PD-1可恢复巨噬细胞的抗肿瘤功能和代谢

综上，该研究发现肥胖不仅促进肿瘤的发生和进展，还可能增强免疫治疗的反应。这是因为肥胖通过细胞因子和代谢物直接作用于癌细胞，同时调节抗肿瘤免疫。PD-1在肥胖-癌症的关系中发挥重要作用，肥胖导致巨噬细胞中的PD-1上调，抑制糖酵解和炎症。这种效应仅限于局部炎症信号的巨噬细胞，而对肿瘤浸润的T细胞和脾脏巨噬细胞无影响。肥胖通过损害巨噬细胞功能改变肿瘤免疫微环境。饮食诱导的肥胖降低了巨噬细胞的抗原呈递能力，抑制T细胞介导的免疫监测，加快肿瘤生长。对于高BMI个体，PD-1检查点疗法可能通过解除巨噬细胞的抑制作用来增强免疫反应。这些发现揭示了肥胖与癌症的关系及免疫检查点疗法在肥胖相关癌症中的作用，提示PD-1可能是一个重要的治疗靶点。

科研助力

Fraxinellone

从白鲜的根皮中分离出来的一种天然产物，是PD-L1抑制剂，可抑制HIF-1α蛋白质合成。它通过靶向 PD-L1，有用于癌症免疫的潜力。

Panaxadiol

从人参根中获得，具有神经保护和抗肿瘤作用，能够抑制程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)的表达和肿瘤增殖。

Sintilimab

一种人源化的 IgG4 单克隆抗体，具有显著的抗肿瘤活性，通过与 PD-1 结合从而阻断 PD-1 与其配体 (PD-L1 和 PL-L2) 的相互作用，进而恢复内源性抗肿瘤 T 细胞反应。

Evixapodlin

一种人 PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用抑制剂(IC50：0.213)。Evixapodlin 具有抗癌和抗病毒活性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07529-3