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活动中心 前沿资讯 管住嘴,迈开腿太难?Nature研究发现一箭双雕减肥法!
<html> <head></head> <body> <div style=""> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"> <div style="text-align: center;"> <img src="https://cdn.targetmol.cn/group3/M00/3F/48/CgoaEWdRe-iEH2RvAAAAAIewBkw42.webp" style="width: 100%;" /> </div></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';color:#888888;">少吃多动,短短四字道出了减肥的真谛,但践行起来却难上加难。试想一下,要是有一种药,吃了既能帮助我们 “少吃” 又能 “多动” 该多好啊~</span></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span id="OLE_LINK8"></span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">目前市面上有多种减肥药物,基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素分泌肽(GIP)和胰高血糖素(GCG)等激素开发的药物已被证明有助于减肥。然而,要同时实现&nbsp;</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">减少食物摄入&nbsp;</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">和&nbsp;</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">增加能量消耗</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;">&nbsp;</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">的效果,只能联合多种受体激动剂,且尚未有安全有效的药物进入临床应用。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';">2024年11月13日,哥本哈根大学的研究团队在 </span><span style="font-family:'宋体';font-style:italic;">Nature</span><span style="font-family:'宋体';"> 期刊上发表了一篇题为NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases的研究论文。该团队开发了一种选择性长效的NK2R激动剂,能够在增加能量消耗的同时抑制食欲,从而实现减肥效果。这一方法避开了传统的瘦素信号通路,提供了一种全新的治疗思路。</span></p> <p style="text-align:center;"> <div style="text-align: center;"> <img src="https://cdn.targetmol.cn/group3/M00/3F/4B/CgoaEGdRe-mEKjnkAAAAAA8uewU76.webp" /> </div></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:30.0pt;margin-bottom:30.0pt;background-color:#ffffff;"><span style="font-family:'Arial';font-size:15.0pt;font-weight:bold;color:#222222;">研究详情</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">该团队首先通过分析人类遗传基因组数据,发现血红蛋白结合葡萄糖的水平(衡量血糖的指标)与编码神经激肽2受体(NK2R)的基因变异之间存在显著相关性。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:12.0pt;font-weight:bold;color:#dc4c47;">小贴士</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';">神经激肽2受体(NK2R,Neurokinin 2 Receptor) 是一种 G蛋白偶联受体(GPCR),属于神经激肽受体家族。它的主要作用是通过结合神经激肽类神经递质(如神经激肽A,NKA)在中枢神经系统和外周组织中传递信号,调控多种生理功能。在中枢神经系统中,它参与调节情绪、认知等神经活动;在外周组织,特别是在平滑肌细胞上,可调节胃肠道、呼吸道等器官的生理功能。</span></p> <p style="text-align:left;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">为评估药物激活NK2R信号对哺乳动物体内代谢稳态的影响,研究人员将 NK2R 的天然配体神经激肽A(NKA)注射到肥胖小鼠体内(NKA可激活NK2R),</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">发现小鼠食物摄入减少以及能量消耗显著增加,进而实现了显著的体重减轻。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">但天然 NKA 的半衰期仅有几分钟,基于此,研究人员开发了一种长效肽——EB0014,EB0014 可显著增加能量消耗并减少食物摄入。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"> <div style="text-align: center;"> <img src="https://cdn.targetmol.cn/group3/M00/3F/4B/CgoaEGdRe-mEMWNaAAAAAEBmOp468.webp" /> </div></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';color:#888888;">▲NKA处理的小鼠体重显著减轻</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">然而,NKA 是一种非选择性肽,不仅作用于其对应受体 NK2R,同时也作用于其另两位家族成员 NK1R 和 NK3R,这种缺乏选择性的特性尤其在涉及 NK1R 信号时成为一个潜在问题,因为 NK1R 与中枢神经系统紊乱、炎症、心肺功能障碍、支气管收缩以及痛觉传递密切相关。因此,研究人员开发了一种&nbsp;</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">改进版的 NK2R 激动剂——EB1002。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">EB1002具有两个特点:</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">1)延长体内半衰期 ,使激动剂在血液中保留更长时间,无论是每日还是每周注射一次都能产生效果;</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">2)更高的NK2R选择性,避免与其它受体结合,从而减少非靶向效应。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">在肥胖小鼠中,单剂量的 EB1002 显著增加了能量消耗</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;color:#888888;">(下图a)</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">并减少了食物摄入</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;color:#888888;">(下图b)</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">,导致明显的体重减轻。连续每日给药进一步减少脂肪质量,最终体重下降达 10%–15%</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;color:#888888;">(下图c)</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">,与目前批准的肥胖药物(如靶向调节食欲激素GLP-1受体的司美格鲁肽)相当,且没有任何明显的不适迹象或身体活动变化。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"> <div style="text-align: center;"> <img src="https://cdn.targetmol.cn/group3/M00/3F/48/CgoaEWdRe-mEOBqpAAAAALZ820c14.webp" /> </div></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';color:#888888;">▲a. 能量消耗增加,这通过氧气消耗和脂肪酸氧化(未显示数据)来测量;b. 食物摄入减少;c. 与未接受治疗的小鼠相比,体重显著下降。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:30.0pt;margin-bottom:30.0pt;"><span style="font-family:'Arial';font-size:15.0pt;font-weight:bold;color:#222222;">NK2R </span><span style="font-family:'Arial';font-size:15.0pt;font-weight:bold;color:#222222;">激活是如何改善代谢健康,以达到降低体重的目的呢?</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">研究人员比较了 EB1002 通过中枢(脑部)和外周(全身)给药途径对结果的影响。结果表明,</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">食欲的减少主要源自中枢作用</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">,与传统的瘦素信号通路无关;</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">而能量消耗的增加则由外周驱动</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">,显著提升了氧气消耗和体温。同时,外周给药的 EB1002 还能显著降低血糖水平,改善胰岛素敏感性。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"> <div style="text-align: center;"> <img src="https://cdn.targetmol.cn/group3/M00/3F/48/CgoaEWdRe-mEV7guAAAAAC_Eh6s61.webp" /> </div></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';color:#888888;">▲研究设计比较EB1002中枢和外周给药的效果</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">为弥合临床前研究与人类应用之间的转化差距,研究人员还在患有肥胖和糖尿病的恒河猴(非人类灵长类动物)中测试了 NK2R 激动剂的疗效。与小鼠(啮齿类动物)中观察到的情况一致</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;">,NK2R 激动剂降低了恒河猴的食物摄入和体重。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">不过,NK2R 激动剂也存在着局限性。在恒河猴给药 8 周的治疗后,仅引起约 4% 的体重减轻,显著低于新一代减肥药物的效果。此外,与常见的肥胖药物(如</span><a href="https://www.targetmol.cn/compound/semaglutide" \t "_blank" rel="noopener noreferrer nofollow"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;color:#c8171e;text-decoration:underline;">Semaglutide</span> </a><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">、</span><a href="https://www.targetmol.cn/compound/liraglutide" \t "_blank" rel="noopener noreferrer nofollow"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;color:#c8171e;text-decoration:underline;">Liraglutide</span> </a><span style="font-family:'宋体';font-size:12.0pt;">以及&nbsp;</span><a href="https://www.targetmol.cn/compound/tirzepatide" \t "_blank" rel="noopener noreferrer nofollow"><span style="font-family:'宋体';font-size:12.0pt;color:#c8171e;text-decoration:underline;">Tirzepatide</span> </a><span style="font-family:'宋体';font-size:12.0pt;">&nbsp;等</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">)一样,NK2R 激动剂也无法避免胃肠道不良反应,小鼠和恒河猴在接受最高剂量的药物治疗时均出现了腹泻现象。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"> <div style="text-align: center;"> <img src="https://cdn.targetmol.cn/group3/M00/3F/4B/CgoaEGdRe-mERKZ1AAAAAGqiBTA70.webp" /> </div></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';color:#888888;">▲恒河猴的NK2R激动剂剂量递增研究示意图</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:30.0pt;margin-bottom:30.0pt;"><span style="font-family:'Arial';font-size:15.0pt;font-weight:bold;color:#222222;">小结</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">综上,该研究基于肥胖与葡萄糖控制的遗传基因关联,发现了一个新的药物靶点——NK2R,并开发了具有强选择性,长效的 NK2R 激动剂。啮齿动物和灵长类动物实验结果均表明,这些 NK2R 激动剂通过增加能量消耗和抑制食欲引发体重减轻,并规避了传统的瘦素(leptin)信号通路,同时,在患有糖尿病的灵长类动物实验中,NK2R 激活显著降低了体重、血糖、甘油三酯和胆固醇,并改善了胰岛素抵抗。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:center;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:24.0pt;font-weight:bold;color:#dc4c47;">科研助力</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">肥胖管理的基本策略(如饮食控制、体育运动、手术治疗)分别具有不同程度的局限性和副作用。因此,许多研究人员试图从食物或药物中寻找出抗肥胖的生物活性成分,特别是抑制脂肪等高能量物质吸收过程的化合物、促进脂肪分解的化合物、增加机体代谢能量消耗的化合物等。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">通过对文献和公开资料的整理,</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">TargetMol</span><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">精心筛选了2450 个抗肥胖化合物组成&nbsp;</span><a href="https://www.targetmol.cn/compound-library/anti_obesity_compound_library" rel="noopener noreferrer nofollow"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;text-decoration:underline;">抗肥胖化合</span> </a><a href="https://www.targetmol.cn/compound-library/anti_obesity_compound_library" rel="noopener noreferrer nofollow"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;text-decoration:underline;">物</span> </a><a href="https://www.targetmol.cn/compound-library/anti_obesity_compound_library" rel="noopener noreferrer nofollow"><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;font-weight:bold;color:#c8171e;text-decoration:underline;">库</span> </a><span style="font-family:'宋体';font-size:11.0pt;">,适合于抗肥胖的相关研究。</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><br></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"> <div style="text-align: center;"> <img src="https://cdn.targetmol.cn/group3/M00/3F/4B/CgoaEGdRe-mEYktQAAAAAJUD-B483.webp" /> </div></p> <p style="text-align:left;"><br><span style="font-family:'宋体';font-size:9.0pt;color:#888888;">原文链接:</span></p> <p style="text-align:left;margin-top:5.0pt;margin-bottom:5.0pt;"><a href="https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00371-1" rel="noopener noreferrer nofollow"><span style="font-family:'宋体';font-size:9.0pt;color:#0000ff;text-decoration:underline;">https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00371-1</span> </a></p> <p></p> </div> </body> </html>


少吃多动,短短四字道出了减肥的真谛,但践行起来却难上加难。试想一下,要是有一种药,吃了既能帮助我们 “少吃” 又能 “多动” 该多好啊~


目前市面上有多种减肥药物,基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素分泌肽(GIP)和胰高血糖素(GCG)等激素开发的药物已被证明有助于减肥。然而,要同时实现 减少食物摄入 和 增加能量消耗 的效果,只能联合多种受体激动剂,且尚未有安全有效的药物进入临床应用。


2024年11月13日,哥本哈根大学的研究团队在 Nature 期刊上发表了一篇题为NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases的研究论文。该团队开发了一种选择性长效的NK2R激动剂,能够在增加能量消耗的同时抑制食欲,从而实现减肥效果。这一方法避开了传统的瘦素信号通路,提供了一种全新的治疗思路。


研究详情

该团队首先通过分析人类遗传基因组数据,发现血红蛋白结合葡萄糖的水平(衡量血糖的指标)与编码神经激肽2受体(NK2R)的基因变异之间存在显著相关性。


小贴士

神经激肽2受体(NK2R,Neurokinin 2 Receptor) 是一种 G蛋白偶联受体(GPCR),属于神经激肽受体家族。它的主要作用是通过结合神经激肽类神经递质(如神经激肽A,NKA)在中枢神经系统和外周组织中传递信号,调控多种生理功能。在中枢神经系统中,它参与调节情绪、认知等神经活动;在外周组织,特别是在平滑肌细胞上,可调节胃肠道、呼吸道等器官的生理功能。


为评估药物激活NK2R信号对哺乳动物体内代谢稳态的影响,研究人员将 NK2R 的天然配体神经激肽A(NKA)注射到肥胖小鼠体内(NKA可激活NK2R),发现小鼠食物摄入减少以及能量消耗显著增加,进而实现了显著的体重减轻。


但天然 NKA 的半衰期仅有几分钟,基于此,研究人员开发了一种长效肽——EB0014,EB0014 可显著增加能量消耗并减少食物摄入。


▲NKA处理的小鼠体重显著减轻


然而,NKA 是一种非选择性肽,不仅作用于其对应受体 NK2R,同时也作用于其另两位家族成员 NK1R 和 NK3R,这种缺乏选择性的特性尤其在涉及 NK1R 信号时成为一个潜在问题,因为 NK1R 与中枢神经系统紊乱、炎症、心肺功能障碍、支气管收缩以及痛觉传递密切相关。因此,研究人员开发了一种 改进版的 NK2R 激动剂——EB1002。


EB1002具有两个特点:

1)延长体内半衰期 ,使激动剂在血液中保留更长时间,无论是每日还是每周注射一次都能产生效果;

2)更高的NK2R选择性,避免与其它受体结合,从而减少非靶向效应。


在肥胖小鼠中,单剂量的 EB1002 显著增加了能量消耗(下图a)并减少了食物摄入(下图b),导致明显的体重减轻。连续每日给药进一步减少脂肪质量,最终体重下降达 10%–15%(下图c),与目前批准的肥胖药物(如靶向调节食欲激素GLP-1受体的司美格鲁肽)相当,且没有任何明显的不适迹象或身体活动变化。


▲a. 能量消耗增加,这通过氧气消耗和脂肪酸氧化(未显示数据)来测量;b. 食物摄入减少;c. 与未接受治疗的小鼠相比,体重显著下降。

NK2R 激活是如何改善代谢健康,以达到降低体重的目的呢?

研究人员比较了 EB1002 通过中枢(脑部)和外周(全身)给药途径对结果的影响。结果表明,食欲的减少主要源自中枢作用,与传统的瘦素信号通路无关;而能量消耗的增加则由外周驱动,显著提升了氧气消耗和体温。同时,外周给药的 EB1002 还能显著降低血糖水平,改善胰岛素敏感性。


▲研究设计比较EB1002中枢和外周给药的效果


为弥合临床前研究与人类应用之间的转化差距,研究人员还在患有肥胖和糖尿病的恒河猴(非人类灵长类动物)中测试了 NK2R 激动剂的疗效。与小鼠(啮齿类动物)中观察到的情况一致,NK2R 激动剂降低了恒河猴的食物摄入和体重。


不过,NK2R 激动剂也存在着局限性。在恒河猴给药 8 周的治疗后,仅引起约 4% 的体重减轻,显著低于新一代减肥药物的效果。此外,与常见的肥胖药物(如Semaglutide Liraglutide 以及 Tirzepatide  等)一样,NK2R 激动剂也无法避免胃肠道不良反应,小鼠和恒河猴在接受最高剂量的药物治疗时均出现了腹泻现象。


▲恒河猴的NK2R激动剂剂量递增研究示意图

小结

综上,该研究基于肥胖与葡萄糖控制的遗传基因关联,发现了一个新的药物靶点——NK2R,并开发了具有强选择性,长效的 NK2R 激动剂。啮齿动物和灵长类动物实验结果均表明,这些 NK2R 激动剂通过增加能量消耗和抑制食欲引发体重减轻,并规避了传统的瘦素(leptin)信号通路,同时,在患有糖尿病的灵长类动物实验中,NK2R 激活显著降低了体重、血糖、甘油三酯和胆固醇,并改善了胰岛素抵抗。



科研助力


肥胖管理的基本策略(如饮食控制、体育运动、手术治疗)分别具有不同程度的局限性和副作用。因此,许多研究人员试图从食物或药物中寻找出抗肥胖的生物活性成分,特别是抑制脂肪等高能量物质吸收过程的化合物、促进脂肪分解的化合物、增加机体代谢能量消耗的化合物等。


通过对文献和公开资料的整理,TargetMol精心筛选了2450 个抗肥胖化合物组成 抗肥胖化合 ,适合于抗肥胖的相关研究。



原文链接:

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00371-1