少吃多动，短短四字道出了减肥的真谛，但践行起来却难上加难。试想一下，要是有一种药，吃了既能帮助我们 “少吃” 又能 “多动” 该多好啊~

目前市面上有多种减肥药物，基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性胰岛素分泌肽（GIP）和胰高血糖素（GCG）等激素开发的药物已被证明有助于减肥。然而，要同时实现 减少食物摄入 和 增加能量消耗 的效果，只能联合多种受体激动剂，且尚未有安全有效的药物进入临床应用。

2024年11月13日，哥本哈根大学的研究团队在 Nature 期刊上发表了一篇题为NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases的研究论文。该团队开发了一种选择性长效的NK2R激动剂，能够在增加能量消耗的同时抑制食欲，从而实现减肥效果。这一方法避开了传统的瘦素信号通路，提供了一种全新的治疗思路。

研究详情

该团队首先通过分析人类遗传基因组数据，发现血红蛋白结合葡萄糖的水平（衡量血糖的指标）与编码神经激肽2受体（NK2R）的基因变异之间存在显著相关性。

小贴士

神经激肽2受体（NK2R，Neurokinin 2 Receptor） 是一种 G蛋白偶联受体（GPCR），属于神经激肽受体家族。它的主要作用是通过结合神经激肽类神经递质（如神经激肽A，NKA）在中枢神经系统和外周组织中传递信号，调控多种生理功能。在中枢神经系统中，它参与调节情绪、认知等神经活动；在外周组织，特别是在平滑肌细胞上，可调节胃肠道、呼吸道等器官的生理功能。

为评估药物激活NK2R信号对哺乳动物体内代谢稳态的影响，研究人员将 NK2R 的天然配体神经激肽A（NKA）注射到肥胖小鼠体内（NKA可激活NK2R），发现小鼠食物摄入减少以及能量消耗显著增加，进而实现了显著的体重减轻。

但天然 NKA 的半衰期仅有几分钟，基于此，研究人员开发了一种长效肽——EB0014，EB0014 可显著增加能量消耗并减少食物摄入。

▲NKA处理的小鼠体重显著减轻

然而，NKA 是一种非选择性肽，不仅作用于其对应受体 NK2R，同时也作用于其另两位家族成员 NK1R 和 NK3R，这种缺乏选择性的特性尤其在涉及 NK1R 信号时成为一个潜在问题，因为 NK1R 与中枢神经系统紊乱、炎症、心肺功能障碍、支气管收缩以及痛觉传递密切相关。因此，研究人员开发了一种 改进版的 NK2R 激动剂——EB1002。

EB1002具有两个特点：

1）延长体内半衰期 ，使激动剂在血液中保留更长时间，无论是每日还是每周注射一次都能产生效果；

2）更高的NK2R选择性，避免与其它受体结合，从而减少非靶向效应。

在肥胖小鼠中，单剂量的 EB1002 显著增加了能量消耗（下图a）并减少了食物摄入（下图b），导致明显的体重减轻。连续每日给药进一步减少脂肪质量，最终体重下降达 10%–15%（下图c），与目前批准的肥胖药物（如靶向调节食欲激素GLP-1受体的司美格鲁肽）相当，且没有任何明显的不适迹象或身体活动变化。

▲a. 能量消耗增加，这通过氧气消耗和脂肪酸氧化（未显示数据）来测量；b. 食物摄入减少；c. 与未接受治疗的小鼠相比，体重显著下降。

NK2R 激活是如何改善代谢健康，以达到降低体重的目的呢？

研究人员比较了 EB1002 通过中枢（脑部）和外周（全身）给药途径对结果的影响。结果表明，食欲的减少主要源自中枢作用，与传统的瘦素信号通路无关；而能量消耗的增加则由外周驱动，显著提升了氧气消耗和体温。同时，外周给药的 EB1002 还能显著降低血糖水平，改善胰岛素敏感性。

▲研究设计比较EB1002中枢和外周给药的效果

为弥合临床前研究与人类应用之间的转化差距，研究人员还在患有肥胖和糖尿病的恒河猴（非人类灵长类动物）中测试了 NK2R 激动剂的疗效。与小鼠（啮齿类动物）中观察到的情况一致，NK2R 激动剂降低了恒河猴的食物摄入和体重。

不过，NK2R 激动剂也存在着局限性。在恒河猴给药 8 周的治疗后，仅引起约 4% 的体重减轻，显著低于新一代减肥药物的效果。此外，与常见的肥胖药物（如Semaglutide 、Liraglutide 以及 Tirzepatide  等）一样，NK2R 激动剂也无法避免胃肠道不良反应，小鼠和恒河猴在接受最高剂量的药物治疗时均出现了腹泻现象。

▲恒河猴的NK2R激动剂剂量递增研究示意图

小结

综上，该研究基于肥胖与葡萄糖控制的遗传基因关联，发现了一个新的药物靶点——NK2R，并开发了具有强选择性，长效的 NK2R 激动剂。啮齿动物和灵长类动物实验结果均表明，这些 NK2R 激动剂通过增加能量消耗和抑制食欲引发体重减轻，并规避了传统的瘦素（leptin）信号通路，同时，在患有糖尿病的灵长类动物实验中，NK2R 激活显著降低了体重、血糖、甘油三酯和胆固醇，并改善了胰岛素抵抗。

科研助力

肥胖管理的基本策略（如饮食控制、体育运动、手术治疗）分别具有不同程度的局限性和副作用。因此，许多研究人员试图从食物或药物中寻找出抗肥胖的生物活性成分，特别是抑制脂肪等高能量物质吸收过程的化合物、促进脂肪分解的化合物、增加机体代谢能量消耗的化合物等。

通过对文献和公开资料的整理，TargetMol精心筛选了2450 个抗肥胖化合物组成 抗肥胖化合 物 库 ，适合于抗肥胖的相关研究。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00371-1