类药化合物与药物开发（二）类药化合物库的选择

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类药化合物与药物开发（二）

新药开发是⼀个⾼投⼊、⾼成本、⻓周期、⾼⻛险的过程。它需要成千上万种具有类药性的⼩分⼦化合物作为活性筛选基础。⼀个创新药物的研发从项⽬启动到最终上市通常需要超过⼗年和数⼗亿美元的投资。

如果在研究初期不对分⼦的理化性质进⾏评估，就可能会导致⼤量化合物进⼊到后续研究阶段，从⽽⼤⼤增加研发成本。

新药开发的流程【1】

类药化合物库

类药化合物库是⼀系列具有药物潜⼒的⼩分⼦化合物的集合，可以⽤于⾼通量筛选以发现新的活性化合物；进⾏结构优化以提升已知化合物的性能；以及开展⽣物活性研究，探究化合物的作⽤机制。类药化合物库是药物研发和⽣物医学研究的重要⼯具。

类药化合物库的构建

对于⾼通量筛选⽽⾔，拥有⼀个合适的类药化合物库是能否发现⾼潜⼒Hit Compound的重要前提。构建类药化合物库时，需要共同考虑的重点有：类药性和多样性。

>类药性

通过计算机软件，我们可以对化合物的类药性进⾏预测，包括：理化性质预测、拓扑结构特征预测以及ADMET性质预测等，根据实际需求选取不同的项⽬进⾏预测挑选，类药性还需要考虑对PAINS等不良结构的过滤以及新颖性的评估。在构建化合物库时候，可⽤⼀些过滤器来确保整个库具有良好的类药性。

>多样性

多样性分析可以让整个化合物库覆盖更多样化的结构类型，使得每种类型的结构都有被发现评估的可能，尽量不漏掉有潜⼒的结构，同时避免过多地筛选重复结构类型。

多样性主要是基于结构考量，可以从六个维度分析：⻣架多样性、官能团多样性、取代基和砌块多样性、侧链多样性、⽴体化学多样性以及构象多样性。

TargetMol相关化合物库

TargetMol提供600+种类药化合物库，助⼒科研⼈员在药物研发的各个阶段进⾏⾼通量筛选、活性化合物发现、结构优化及⽣物活性研究。

>多样性化合物库

货号	名称	数量	简介
DS7000	100K 多样性预制化合物库	100000	基于 160 万筛选化合物和 130 亿类药和类先导化合物的虚拟空间精⼼挑选⽽出，旨在提供新颖的化学结构。
LF1000	多样性核⼼预制库	50000	精⼼挑选 50000 种具有优良理化特性的类药分⼦，以较⼩的化合物数量实现结构多样性的筛选⽬的。这些化合物基于新合成的化合物集合，使⽤结构差异性⽅法筛选⽽出。
LF1029	LC ⻣架多样性库	5600	从 50 余万种筛选化合物集合中，以类药性为前提，根据⻣架结构特征，组建 LC ⻣架多样性库，⻣架数量超过 2100 种。
VM1400	多样性核⼼库 Part2	25920	从 130 万个分⼦中精⼼挑选 25920 种化合物，在保持化合物数量规模的同时，保证化合物结构的多样性和类药性。
CB1100	EXP 多样性库	50000	基于 50 万类先导和类药化合物集合精⼼挑选⽽出，旨在提供多样的化学结构，并呈现出良好的类药和类先导特性，适⽤于多种研究⽬的使⽤
DO1200	药物靶点库	53200	基于“靶点多样性 ”概念和现有数据，通过计算机虚拟筛选、结构⽣物学等多种⼯具，对 160 万个化合物进⾏筛选，得到 5 .3 万个类药分⼦，涵盖 200 多个药物靶点。
DF4500	多样性核⼼库 Part1	50000	精选 5 万种化合物，覆盖 160 万种化合物的结构空间。该库在剔除 PAINS、经过 REOS 和 MedChem 过滤器后，专注优化化合物结构的多样性。
DD3700	代表性核⼼库	300000	基于 Bemis-Murcko-clustering 理论⽣成 BMS ⻣架，经聚类分析、类药性质分析，获得的多样性库。

>靶点库

货号	名称	数量	简介
LF2200	ATP 酶靶向库	13500	利⽤相似性搜索对 HTS 集合和超过 3 万个经报道具有⾼活性的化合物进⾏筛选，得到了⼀批结构多样，具有潜在 ATPase抑制活性的化合物。
LF9000	半胱氨酸靶向共价抑制剂库	13900	根据能够与药物靶点的半胱氨酸残基发⽣可逆或不可逆结合的特定共价基团创建，包含超过 13，900 个潜在的共价修饰剂。
LF9100	丝氨酸靶向共价抑制剂库	2800	库中包含了超过 2 , 700 个⼩分⼦筛选化合物，化合物据报道可以与蛋⽩质结合位点中的丝氨酸残基形成共价键。
LF3400	激素相关靶向库	1541	基于激素相关的结构，通过 2D 指纹和 Tanimoto 相似度 >0.75 筛选建⽴的库，包含超过 1500 个化合物。
LF5200	ROCK 靶向库	1360	基于 ROCK1 和 ROCK2 蛋⽩结构，对化合物进⾏分⼦对接，选取结合亲和⼒⾼的分⼦建⽴ ROCK 靶向库。
LF5400	连接酶靶向库	4100	包含超过 3 ,900 个类药筛选化合物的库，这些化合物是已知连接酶抑制剂的⼩分⼦类似物，并具有实验确定的活性。
LF5500	KDM4A 靶向库	2000	包含 2000 多个潜在的 KDM4A 抑制剂，这些抑制剂是通过计算化学和虚拟筛选技术进⾏选择得到的。
LF5600	螯合剂靶向库	6400	基于各种⾦属结合基团设计，展⽰了与⾦属离⼦的结合以及对⾦属蛋⽩的亲和性，提供了多样化的分⼦平台，可⽤于设计、合成和筛选类先导的螯合剂。
LF6900	STING 靶向库	1600	包含了 1 , 600 个潜在 STING 激动剂和拮抗剂的类药筛选化合物，符合 Ro5 标准，并且不含有反应性和有毒基团。
LF1010	蛋⽩激酶多样性库	2000	从⾼通量筛选化合物库中挑选出 2 , 000 个潜在的⼩分⼦蛋⽩激酶和脂质激酶抑制剂，具有良好的理化性质和多样性。
L9920	DGK 抑制剂库	12000	收集 880 余种 DGK 抑制剂分⼦作为模板分⼦，然后分别使⽤ 3D 药效团建模和⼦结构搜索筛选/⽣物等排替代⽅式对 160 万⼩分⼦进⾏筛选构建⽽成。
DD3500	核苷模拟物库	2600	基于核苷结构，精⼼设计合成多种核苷结构类似物，经 REOS 、MedChem 过滤器剔除不良结构，最终得到 2600 种核苷模拟物的集合。
DF4100	Smart 共价抑制剂库	1787	Smart 共价抑制剂库包含 1787 个合理设计合成的含有共价官能团的分⼦，通过与⽬标特异性的亲核残基形成共价键，可增强初始活性分⼦的效⼒和选择性。
L5701	Chemdiv mini 半胱氨酸共价库	768	mini 半胱氨酸共价库，包含 768 个具有半胱氨酸共价结合潜⼒的化合物，是半胱氨酸共价药物发现的有效⼯具。
DP2250	CNS MPO定制库	2999	使⽤ gMPO 对 160 万库存化合物进⾏筛选评估，选取评分不低于 4 的化合物；然后利⽤药化过滤器进⾏筛选，结构富集，最终得到此库。
DP2380	类固醇化合物库	506	该库包含超过 500 个化合物，基于类固醇结构设计合成，在药物发现、药物化学和化学⽣物学中起着重要作⽤。
LF3600	激酶靶向库	32000	以超过 135 万个具有蛋⽩激酶抑制活性的化合物作为参考集，设置 Tani moto 相似度 >0.85，对 HTS 化合物库进⾏分析，与参考集进⾏对⽐，建⽴了包含 32000 个类药的筛选化合物。
LF4400	PKA 靶向库	2240	利⽤⼈类蛋⽩激酶A的X射线结构与共结晶抑制剂（ 3MVJ PDB 记录）对化合物集合进⾏原位筛选。使⽤ RMSD 值为 1.5Å 的晶体结合构象与配体的对接验证了蛋⽩结合位点模型和对接过程，最终建⽴了 PKA 靶向库。
LF5700	基质⾦属蛋⽩酶靶向库	3100	对已知⼤约 30 , 000 个具有 MMPs 阻断活性的化合物进⾏筛选，保留具有中⾼等活性的化合物，建⽴参考集；对参考集对 HTS 化合物库进⾏了 Tanimoto > 0.75 的相似性搜索。应⽤ Lipinski 五规则过滤，只保留类药化合物。