下一代CDK4/6抑制剂——Atirmociclib有什么特点？

异常细胞增殖是人类癌症的基本特征之一。在肿瘤细胞中，细胞周期蛋白 D 依赖性激酶 CDK4 和 CDK6  共同驱动着细胞异常增殖，尤其在HR+乳腺癌中，CDK4 的活性对细胞周期 G1-S 期转换至关重要。

基于CDK4/6在癌症中的作用，CDK4/6抑制剂 帕博西尼（ palbociclib ） 、瑞博西尼（ ribociclib ） 和阿贝西利（ abemaciclib ） 被成功开发，并成为HR+ HER2− 乳腺癌的一线治疗方案。

从毒性角度来看，中性粒细胞减少是帕博西尼和瑞博西尼最常见的不良反应，同时也是阿西贝利的第二大不良反应。阿贝西利的毒性特征较为独特，其主要不良反应为胃肠道不适和腹泻，这主要归因于其多靶点作用，额外抑制 CDK9 和 GSK3β，从而影响肠道隐窝细胞增殖。

虽然这些抑制剂均可同时抑制CDK4和CDK6，但在CDK4和CDK6的抑制比率上略有不同。帕博西尼 1:1.5，瑞博西尼 1:4，阿贝西利 1:5。此外，在临床相关剂量下，帕博西尼和阿贝西利对 CDK4 的抑制作用更强，而对 CDK6 的抑制受限于其相关的血液学毒性。

因此，有研究认为提高 CDK4 选择性抑制，可在降低 CDK6 相关毒性的同时改善CDK抑制剂的安全性和疗效。例如3月18日以CDK4 selective inhibition improves preclinical anti-tumor efficacy and safety为题发表于 Cancer Cell 期刊的一篇研究性论文。

该研究先是探讨了肿瘤和造血系统中CDK4和CDK6的不同作用依赖性。

通过对DepMap数据进行分析，发现依赖 CDK4 的肿瘤类型（如 HR+ 乳腺癌、转移性前列腺癌和尤文氏肉瘤）对 CDK6 依赖性较低或几乎没有依赖，同时，这些肿瘤类型也高度依赖细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）。而CDK6 的低表达与肿瘤细胞对 CDK4 的依赖性呈负相关。这些结果表明，HR+ 乳腺癌、尤文氏肉瘤和前列腺癌细胞对 CDK4 的依赖性可通过 CDK6 低表达和 cyclin D1 高表达状态进行预测。

在造血系统方面，研究发现单独去除 CDK4 对骨髓来源的细胞没有显著影响，但去除 CDK4 和 CDK6 时，细胞数目显著减少，单独去除 CDK6 的效果较轻。这与CDK4 在某些肿瘤类型中的严格依赖性形成鲜明对比。

CDK4/6 在不同细胞中的蛋白质表达比率也存在显著差异。HR+ 乳腺癌和前列腺癌细胞中 CDK4 的高表达与 CDK6 的低表达密切相关，而在骨髓来源的细胞中则恰恰相反。

基于这些发现，研究提出，CDK6 抑制可能会对依赖 CDK4 的肿瘤（如 HR+ HER2− 乳腺癌）产生潜在的不利影响。研究还提出，当前临床使用的双重 CDK4/6 抑制剂可能并不是治疗高度依赖 CDK4 的肿瘤的最佳选择，开发具有更高选择性的 CDK4 抑制剂可能会为这些肿瘤类型提供显著的治疗优势。

研究示意图

因此，研究者开始着手筛选具有更高 CDK4 选择性的新一代抑制剂，发现了 atirmociclib（PF-07220060）。

Atirmociclib  的选择性

Atirmociclib 在与 CDK4 和 CDK6 的结合中存在结构差异，特别是在两者的甘氨酸富含环（G-loop）区域。

CDK6 的 G-loop 由于盐桥的稳定作用，使得抑制剂的异丙醇基团难以进入，而 CDK4 的 G-loop 更为灵活，从而使 atirmociclib 更易与 CDK4 结合，这种结构上的差异可能是其选择性偏向 CDK4 的原因。

在细胞实验中，Atirmociclib 在 HR+ 乳腺癌细胞中具有与 palbociclib 相似的抗增殖能力，但对造血干/祖细胞（CD34+ HSPC）和骨髓细胞的影响明显降低。

▲atirmociclib 利用 CDK4/6 G 环的构象差异，相比 palbociclib 在体外对 CD34+ 造血干/祖细胞（HSPC）的影响降低约 30 倍，在体内对中性粒细胞的影响亦显著降低。

Atirmociclib 的抗肿瘤活性

Atirmociclib 在 3D 肿瘤球（spheroids）和多种小鼠异种移植（xenograft）模型中表现出强大的抗肿瘤作用。相比于 palbociclib，Atirmociclib 在 HR+ 乳腺癌、前列腺癌和 Ewing 肉瘤模型中显示出更深度的肿瘤抑制效果（TGI），且其作用与 CDK4 靶点覆盖度直接相关。 

进一步研究表明，Atirmociclib 能有效抑制视网膜母细胞瘤蛋白（pRB1 ）的磷酸化，这是 CDK4/6 作用于 G1-S 期转变的关键底物。此外，在 HR+ 乳腺癌异种移植模型中，Atirmociclib 单药治疗的肿瘤生长抑制效果优于 palbociclib，并且在前列腺癌模型中，其单药治疗效果甚至优于 palbociclib 联合雄激素受体（AR）抑制剂 enzalutamide 的疗效。 

▲增加 CDK4 覆盖可显著抑制多细胞肿瘤类器官和 cyclin D1-CDK4 通路激活的肿瘤模型的生长

Atirmociclib 可能的耐药机制

尽管 Atirmociclib 显示出卓越的抗肿瘤活性，但部分肿瘤细胞仍可能通过耐药机制逃逸治疗。

研究发现，在部分 HR+ 乳腺癌细胞中，CDK6 表达上调可能会降低 Atirmociclib 的敏感性，但这一现象发生率较低。此外，RNA 测序和信号通路分析显示，耐药肿瘤可能通过以下途径获得逃逸能力：

1.Cyclin E1-CDK2 轴激活：

耐药肿瘤中 Cyclin E1（CCNE1）显著上调，促进 CDK2 介导的细胞周期进程。 

2.雌激素受体（ER）信号增强：

耐药肿瘤中 ER 相关基因上调，表明 ER 可能成为逃逸 CDK4 抑制的重要途径。 

3.TNF-α/NF-κB 信号通路激活：

耐药肿瘤表现出 TNF-α 依赖的 NF-κB 活化，可能促进肿瘤细胞存活和增殖。 

针对这些耐药机制，研究者进一步探索了 Atirmociclib 在联合治疗中的潜力。

1. Atirmociclib + 内分泌治疗（ET） 
Atirmociclib 与 Fulvestrant（ER 降解剂）联用，在 HR+ HER2- 乳腺癌中显示出协同作用。联合治疗可显著增强 G1 期阻滞并诱导肿瘤细胞衰老（senescence），从而实现长期肿瘤生长控制。此外，与 ER 降解剂 PROTAC（如 ARV-471）联用可进一步延缓肿瘤复发。 

2. Atirmociclib + CDK2 抑制剂 
由于 Cyclin E1-CDK2 介导的耐药性，Atirmociclib 与 CDK2 选择性抑制剂（PF-07104091）联合可增强抗肿瘤效果。在 HR+ HER2- 乳腺癌模型中，该组合可显著降低 pRB1 和 FOXM1 的表达，并诱导更强的细胞周期停滞，显示出较单药治疗更好的疗效。 

3. Atirmociclib + HER2 靶向治疗 
Atirmociclib 处理后，HER2- 乳腺癌细胞表面 HER2 表达显著上调，提示其可作为 HER2 靶向治疗的增敏剂。实验表明，Atirmociclib 与 HER2 单抗（Trastuzumab ）或 HER2-ADC（如 PF-06804113）联合使用，可有效增强肿瘤抑制效果。 

4. Atirmociclib + 免疫检查点抑制剂（ICI） ：

Atirmociclib 可通过增强抗原呈递和干扰素信号，提高肿瘤免疫可识别性，从而提高 PD-1/PD-L1 免疫治疗的效果。在小鼠 MC38R 和 CT26 同基因移植模型中，Atirmociclib 与 PD-1 抑制剂 联用可显著抑制肿瘤生长，优于 palbociclib 组合治疗的效果。 

小结：

Atirmociclib 作为新一代 CDK4 选择性抑制剂，在 HR+ HER2- 乳腺癌和其他 CDK4 依赖型癌症中展现了卓越的抗肿瘤活性，并且相比现有的 CDK4/6 抑制剂，具有更低的血液学毒性。其与 ET、CDK2 抑制剂、HER2 抗体及 ICI 组合使用，可有效克服耐药性，并扩大细胞周期抑制剂的应用范围。目前，Atirmociclib 正在多个临床试验（如 NCT04557449、NCT061056320 和 NCT05262400）中进行评估，未来有望成为 HR+ HER2- 乳腺癌及其他 CDK4 依赖性肿瘤的新型治疗选择。

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乳腺癌是乳腺恶性肿瘤，是全球女性发病率较高的癌症，约占女性癌症患者的20%，也是100多个国家癌症死亡的主要原因。近年来全球乳腺癌发病率一直呈上升趋势。 乳腺癌根据病理分型可分为非浸润性癌，早期浸润性癌，浸润性癌。根据分子分型可分为雌激素受体阳性乳腺癌（ER+PR+HER2-），HER2阳性乳腺癌（ER-PR-HER2+），三阴性乳腺癌（ER-PR-HER2-）。

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原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00058-3#sec-2