Name: 溴结构域靶向库
Brand: TargetMol
SKU: EN7000

溴结构域靶向库

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产品编号 EN7000

溴结构域是存在于各种蛋白质中的蛋白质结构域，参与识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基。这些结构域因其识别乙酰赖氨酸侧链的能力而得名，乙酰赖氨酸侧链的形状与溴离子相似。溴结构域在调节基因表达和染色质结构方面至关重要，因为组蛋白的乙酰化与开放染色质和活性基因转录有关。含溴结构域蛋白质的失调与多种疾病有关，包括癌症和炎症。因此，溴结构域已成为药物研发工作的热门目标，有几种小分子抑制剂正在开发中，用于治疗癌症和其他疾病。我们专注于寻找针对重要的溴结构域家族的活性化合物：BET 亚家族：包括 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT 溴结构域，其特征是延伸的 ZA 环，可与组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基相互作用。 GCN5 相关亚家族：该亚家族包括组蛋白乙酰转移酶中发现的 GCN5 和 PCAF 溴结构域，其 ZA 环比 BET 亚家族短。TAF1 样亚家族：TAF1 和 TAF1L 溴结构域存在于转录因子 TFIID 中，具有与其他复合亚基相互作用的 N 端延伸。ATAD2 样亚家族：ATAD2 和 ATAD2B 溴结构域存在于 AAA+ ATPases 中，具有较长的 ZA 环和第二个和第三个 α 螺旋之间的独特插入。此外，我们还对同样包含溴结构域的 BPTF 蛋白进行对接计算。溴结构域库包含 15360 种化合物。 https://enamine.net/compound-libraries/targeted-libraries/epigenetics-libraries/bromodomain-library

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我们采用基于结构的方法，分子对接计算，作为文库设计的主要方法。分析了每个溴结构域亚家族的所有可用PDB结构，并从PDB和PDBe中提取。选择独特的“蛋白质-配体”复合物进行分析。我们的研究包括以下PDB结构：BRD2（4j1p、4a9o、5uew、6ffe、7l6d、7l9j和7oe8）、BRD3（3s91和7l9l）、BRD4（7ajn、7axr和7c2z）和BRDT（4flp、7l9a和7mrg）;PCAF（5fdz 和 5fe5）;TAF1（5i1q、6p38 和 7jjg）;ATAD2（6veo）;和 BPTF（5r4i、6lu5 和 7lp0）。
所有模拟都具有一个共同特征：潜在配体与溴结构域结合口袋内的Asn结合。所有其他结合点都依赖于特定的溴结构域及其天然配体的结构。例如，在左图中，展示了7l6d的对接示例。该模型具有以下主要特征：（1）与Asn 429相互作用的氢键受体，与Tyr 386产生氢键桥的HOH分子，以及与Asp 377的肽骨架相互作用的结合口袋另一部分的氢键受体;（2）两个芳香族基团填充Val 435，Leu 383和Pro 371，Leu 381之间的子口袋;（3）在Tyr 428、Asn 429和Leu 383之间填充子袋的任何原子基团。相比之下，在右图（5fe5）中，模型应包含略有不同的结合特性：（1）与HoH分子Asn 803相互作用的氢键受体（与Tyr 760产生氢键桥）;（2）两个芳香族基团填充结合口袋，并可能与 Tyr 809 产生堆积相互作用。