Epitheaflagallin 3-O-gallate

Epitheaflagallin 3-O-gallate( 表没食子儿茶素没食子酸酯 )   简称EGCG，因其丰富的抗氧化成分而闻名， 能够抑制 EGFR 信号传导以及谷氨酸脱氢酶 1/2 (GDH1/2, GLUD1/2) 的活性，常用于抗氧化、抗炎和抗肿瘤相关研究。

作用机制

EGCG是绿茶中含量最高的儿茶素类化合物，其强大的抗氧化能力主要归功于EGCG对氧自由基的清除能力，能够保护细胞和DNA免受损害，这种损害与癌症、心脏疾病和其他重大疾病密切相关。研究表明，EGCG不仅可以在体内稳定存在，还能通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和调控致癌物代谢等多种机制发挥抗肿瘤作用，其药理作用主要是基于以下几点作用机制：

1) 抗氧化：EGCG具有强大的抗氧化能力，能够清除体内的自由基，减少氧化应激对细胞的损伤。自由基是细胞代谢过程中产生的副产物，过多的自由基会导致细胞损伤，进而引发多种疾病。EGCG通过中和自由基，保护细胞免受损害，从而达到抗氧化的效果，在帕金森病、阿尔茨海默症、中风和肥胖症等疾病中均表现出有益的预防或者治疗作用。

2) 诱导细胞凋亡和细胞周期停滞：许多研究表明，EGCG 通过调节细胞周期蛋白 D1、cdk4、cdk6、p21/WAF1/CIP1 和 p27/KIP1 触发细胞生长停滞途径，并通过产生 ROS 和 caspase-3 以及 caspase-9 激活诱导细胞凋亡，可用于针对癌细胞的化学预防。

3) 诱导或抑制药物代谢酶:  EGCG 可以通过抑制 I 期药物代谢酶 CYP、增加活性或调节 II 期结合酶的基因表达来改变致癌代谢，这些结合酶可以调节多种生物事件，如乙酰化、甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化和偶联。

4) 调节细胞信号传导: NF-κB 通常会被自由基、炎症刺激、细胞因子、致癌物、肿瘤促进剂、内毒素、γ辐射、紫外线和 X 射线激活。激活后，它被转移到细胞核，在那里它诱导 200 多个基因的表达，这些基因已被证明可以抑制细胞凋亡并诱导细胞转化、增殖、侵袭、转移、化疗耐药、放射耐药、先天免疫和炎症。多项研究表明，EGCG 通过抑制 NF-κB 信号通路来发挥其抗肿瘤作用。

▲EGCG 的作用机制[1]

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适用研究方向

抗氧化研究

阿尔茨海默病 （AD） 是痴呆症最常见的原因，其特征是记忆和认知能力显著下降，以及出现相应的病理生理学特征：包括淀粉样蛋白 β 肽 （Aβ） 积累、tau 蛋白过度磷酸化、神经元丢失和大脑炎症。而EGCG作为强大的自由基清除剂能通过 调节参与神经退行性变的炎症过程（如铁死亡和小胶质细胞诱导的细胞毒性）以及诱导与神经元存活相关的信号通路，起到抗氧化剂的作用。它还能减少 tau 过度磷酸化和聚集，从而阻止 Aβ 的形成及其随后的积累。

此外，EGCG 通过靶向 mTOR 通路诱导自噬，表明 EGCG 具有预防和治疗氧化应激相关心血管疾病的潜力[3]。因此，EGCG 可能是寻找涉及炎症和氧化应激的神经退行性疾病以及心脑血管疾病潜在治疗化合物的合适候选者。

▲EGCG 介导的金属螯合对阿尔茨海默病病理的影响[2]

抗癌研究 

在体外，EGCG 已被证明可在许多人类癌细胞系中引起生长抑制和细胞凋亡，包括白血病、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和结肠癌等多种癌症。

有研究表明，EGCG 阻断 G1 的细胞分裂，姜黄素可阻断 S/G2M 的细胞分裂。EGCG 通过阻断生长因子与受体的结合和抑制促有丝分裂信号转导，对肿瘤细胞具有抗增殖活性[4]。同样，EGCG 已被证明通过抑制致癌过程（如启动、促进和进展）具有化学预防作用(如图4)。

此外，EGCG可以通过调节各种细胞信号通路（如调节增殖、凋亡、血管生成和杀死各种类型癌细胞）在癌症管理中发挥着重要作用。

▲EGCG在抑制癌症形成中的作用[5]

药物递送系统研究

尽管 EGCG 有效且安全，但由于生物利用度差，其在癌症预防中的影响目前仍然具有一定的争议性。几项研究表明，能够通过基于纳米技术的策略（如封装、脂质体、胶束、纳米颗粒和各种其他制剂）克服EGCG在体内生物利用度差的问题。如EGCG 胆小体可以作为一种新的递送系统来提高 EGCG 稳定性和生物利用度，具有巨大的潜在应用(如下图)[6]。

▲EGCG 胆小体作为新的递送系统可提高 EGCG 的稳定性和生物利用度

抗病毒研究

EGCG被公认为一种类黄酮，对各种类型的 DNA 和 RNA 病毒具有抗病毒活性。有研究表明EGCG能通过抑制脂质合成和自噬显著减轻 PRRSV 感染。鉴于植物衍生的天然产物有助于预防和治疗各种传染病，因此EGCG 具有作为一种安全环保的天然化合物治疗 PRRSV 感染的巨大潜力。

▲EGCG 损害了 PRRSV 的复制和组装[7]

小结

EGCG表现出强大的抗氧化活性，这和它本身的化学结构密不可分，因此基于 EGCG本身的结构改造或者所修饰开发的衍生物 等药物开发研究是具有前瞻性的方向；EGCG 涉及到多大信号通路的调节，因此 基于抗肥胖，伤口愈合、神经退行性疾病以及心脑血管疾病所开展的基础机制以及疾病新靶点的发现研究 迎来了巨大机会。

癌细胞对化疗药物的耐药性大大降低了对癌症患者的治疗效果，化疗引起的毒副作用也严重影响患者的生活质量。当EGCG与顺铂、5-FU、阿霉素和紫杉醇组合使用时能增强它们对肿瘤的致敏作用，EGCG能通过其抗炎和抗氧化作用抑制化疗引起的一系列不良反应，如胃肠道疾病、肾毒性和心脏毒性，提高患者的生活质量。因此EGCG作为一种低毒副作用的化学预防药物，在临床联合用药以及药物递送系统研究展现出巨大的潜力[8]。

综上所述，EGCG作为绿茶中最主要的儿茶素成分之一，因其强大的抗氧化、抗炎及抗癌等多重功效而备受关注，这也为不同类型的抗癌研究、抗衰老研究、抗炎以及抗病毒研究提供了新的思路和方向；同样，EGCG在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、心血管疾病（心肌保护、抗心律失常）等研究领域中也展现出广阔的开发空间。

参考资料：

[1]Shankar S, et,al. Epigallocatechin-3-gallate inhibits cell cycle and induces apoptosis in pancreatic cancer. Front Biosci. 2007 Sep 1;12:5039-51. 

[2]Valverde-Salazar V, et,al. Alzheimer's Disease and Green Tea: Epigallocatechin-3-Gallate as a Modulator of Inflammation and Oxidative Stress. Antioxidants (Basel). 2023 Jul 20;12(7):1460.

[3]Meng J, et,al. EGCG protects vascular endothelial cells from oxidative stress-induced damage by targeting the autophagy-dependent PI3K-AKT-mTOR pathway. Ann Transl Med. 2020 Mar;8(5):200. 

[4]Khafif A,et,al. Quantitation of chemopreventive synergism between (-)-epigallocatechin-3-gallate and curcumin in normal, premalignant and malignant human oral epithelial cells. Carcinogenesis. 1998 Mar;19(3):419-24. 

[5]Almatroodi SA, et,al. Potential Therapeutic Targets of Epigallocatechin Gallate (EGCG), the Most Abundant Catechin in Green Tea, and Its Role in the Therapy of Various Types of Cancer. Molecules. 2020 Jul 9;25(14):3146. 

[6]Wang L, et,al. Bilosomes as effective delivery systems to improve the gastrointestinal stability and bioavailability of epigallocatechin gallate (EGCG). Food Res Int. 2021 Nov;149:110631. 

[7]Yu PW, et,al. EGCG Restricts PRRSV Proliferation by Disturbing Lipid Metabolism. Microbiol Spectr. 2022 Apr 27;10(2):e0227621.

[8]Wang L, et,al. EGCG adjuvant chemotherapy: Current status and future perspectives. Eur J Med Chem. 2023 Mar 15;250:115197.