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与选择性雌激素受体调节剂(SERMs)相关的活性数据库是从公共领域(ChEMBL和Reaxys)收集并按活性范围进行分析的。总共发现了约15,000个活性数据,经过分析后按化学类型进行了分类。从药物化学前景来看,最有趣的骨架被用于子结构搜索,而最活跃的分子则被组装成一个用于计算机模型验证的集合——包括3D药效团和对接模型。
此外,所有在PDB中可用的雌激素受体(ER)结构都被整合并进行了分析。从ER-α共结晶结构中提取了超过200个配体,并进行了叠加,以识别最重要的相互作用点和共同的结构基序。
ER-α共结晶配体的叠加,来源:www.rcsb.org:
• 所有配体都具有相似的结合模式,与雌二醇的结合方式一致。
• 两个羟基来自结合口袋的不同/相对部分。
• 一个羟基(氢键供体)在所有提取的配体中高度保守。
• 与OH基团的保守氢键相互作用对活性至关重要,而另一个可以被不同的生物电子等排体和氢键供体所替代。
通过为计算机模型选择的四种常见的相互作用图,鉴定了大约 15 种不同的药效团:
基于 PDB ID 的雌激素受体 α 7 簇:1sj0、2iog、2qxm、3os8、5aau、5dwi、5krj。
基于 PDB ID 的雌激素受体 beta 5 簇:1nde、1qkm、2fsz、2giu2yly。
构建了三个具有排除体积的 3D 药效团模型,对其进行了验证,然后用于寻找潜在的新 ER 配体。结果,超过 10k 种化合物被鉴定为 ER-α 的潜在命中化合物,而 7k+ 种潜在活性化合物被鉴定为 ER-beta。潜在雌激素受体调节剂的最终库通过了对预测结合姿势的人工审查,并使用扩展的 MedChem 过滤器进行过滤。