当面临慢性压力时，为什么有些人会发展出焦虑甚至抑郁症状，而另一些人却有很强的适应力呢？难道真是心里承受能力比别人低？

据近期发表于 Nature Neuroscience 期刊的一项研究，一种作为大麻素受体（cannabinoid receptor）发挥作用的蛋白质，可能与抗压能力有关。

这种蛋白质被称为 大麻素受体1型（CB1），是血脑屏障（BBB）的一部分，血脑屏障是一种动态结构，能够通过调节血流与大脑之间的分子交换来保护大脑。研究揭示了 血管周围星形胶质细胞的内源性大麻素信号通路 在 抗压能力和情绪障碍 中的关键作用。

CSDS小鼠模型

研究先是建立了一种慢性社会挫败应激小鼠模型（CSDS），该模型可分为两种行为表现类型：压力易感小鼠（Stress Susceptible, SS）表现出社交回避、快感缺失和焦虑等抑郁样行为，而 压力适应小鼠（Resilient, RES）在 CSDS 之后仍保持正常的社交行为。

研究者通过病毒介导的基因操纵、免疫荧光标记、超分辨显微成像、单细胞转录组分析等技术手段，系统性地研究了 CB1 在星形胶质细胞中的表达及其对 BBB 完整性和抑郁样行为的影响。并在人类 MDD 患者的脑组织中检测了 CNR1 基因的表达变化，以验证研究结果在人类中的可应用性。 结果发现：

1. 伏隔核（NAc）壳区星形胶质细胞 CB1 表达上调与压力适应相关

在 RES 小鼠的伏隔核（NAc）壳区，Cnr1 基因的表达水平显著升高，并与社交行为评分呈正相关，而 SS 小鼠未表现出类似的变化。免疫荧光分析显示，在 CSDS 处理的小鼠中，NAc 壳区 23% 的 CB1 蛋白共定位于星形胶质细胞，而 71% 共定位于神经元。然而，神经元 CB1 水平的变化与行为结果无明显关联，而 星形胶质细胞中的 CB1 上调则与压力适应密切相关。 

▲伏隔核（NAc）壳区星形胶质细胞中 CB1 表达水平的升高与雄性小鼠的压力适应性相关

2. 星形胶质细胞 CB1 维持 BBB 完整性并抑制炎症反应  

在 RES 小鼠中，CB1 受体上调增强了血管相关基因的表达，使 BBB 结构更加稳定，并减少了 CSDS 诱导的炎症反应和星形胶质细胞的形态变化。

相较于 SS 小鼠，RES 小鼠的 BBB 结构更加完整，提示 CB1 可能是压力适应的重要介质。此外，病毒介导的 CB1 过表达实验表明，增加 CB1 水平可显著减少 CSDS 诱导的焦虑和抑郁样行为，而抑制 CB1 则会削弱压力适应能力。 

3. 运动和抗抑郁治疗可上调 NAc 壳区 CB1 表达  

研究发现，物理运动和抗抑郁治疗均可增加 NAc 壳区星形胶质细胞 CB1 的表达，并增强 BBB 完整性。相比未经处理的小鼠，接受抗抑郁药治疗或长期运动的小鼠在压力环境下表现出更强的情绪调节能力，表明 CB1 可能是抗抑郁治疗的新靶点。 

▲体育锻炼和抗抑郁治疗可促进压力适应性，并提高伏隔核（NAc）中 Cnr1 的表达水平

4.人类 MDD 患者脑组织中 CNR1 表达下降  

在人类 MDD 患者的伏隔核脑组织样本中，研究者发现 CNR1 基因表达水平下降，与小鼠实验结果一致。这一发现增强了研究结果的临床相关性，提示 CB1 可能在人类抑郁症的发生和发展中发挥类似作用。

小结

综上，该研究为理解神经血管健康与压力适应之间的关系提供了新视角，并揭示了 CB1 在维持 BBB 完整性和调节抑郁样行为中的重要作用。这一发现不仅深化了我们对抑郁症发生机制的认识，也可能为未来开发基于内源性大麻素系统 (endocannabinoid system,ECS) 的新型抗抑郁疗法提供理论支持。未来的研究可以进一步探索 CB1 介导的信号通路，并评估其在不同抑郁症模型中的适用性，以期为抑郁症治疗提供更有效的靶向干预策略。

科研助力

抑郁症是一种常见的精神障碍，世界卫生组织（WHO）发布的统计报告显示，世界上有超过3.5亿人受抑郁症困扰，并且还在快速增长中。

抑郁症主要表现为注意力不集中、情绪低落、思维迟缓、睡眠紊乱，食欲体重变化等症状，还会产生悲观厌世甚至自杀想法，每年有超过80万人因抑郁症自杀身亡。药物治疗作为抑郁症治疗的主要手段，近几十年来开发了一系列抗抑郁药物，但现有抗抑郁药物有一定的局限性，如临床效应滞后或低反应，以及一系列潜在的副作用，抗抑郁药物的发展和抑郁症的发病相比相对比较缓慢，开发抗抑郁症药物已被WHO 列入21世纪迫切开发的药物。

TargetMol 抗抑郁症化合物库 收集了1163 种与抑郁症相关的化合物，包括已经报道具有抑郁症治疗作用的化合物，以及靶向抑郁症相关靶点的化合物，是抗抑郁症药物研发的良好工具

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-025-01891-9#Sec7