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TargetMol助力100种疾病研究 | 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease AD)


阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病,主要表现为认知障碍、精神行为异常以及社会功能和日常生活能力的下降。 


发病机制


阿尔茨海默病的真正成因至今仍然不明,其发病机制学说多元化。目前,科学界主要提出了五种假说来解释其可能的成因:


1.淀粉样蛋白异常沉积假说:认为β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积导致神经元损伤;

2.Tau蛋白过度磷酸化假说:认为Tau蛋白的异常磷酸化引发神经元纤维缠结,进而损害神经功能;

3.神经炎症假说:认为大脑长期慢性炎症反应加剧神经元损伤;

4.胆碱能神经异常假说:认为乙酰胆碱系统功能障碍影响记忆和认知能力;

5.基因遗传异常假说:认为特定基因突变或遗传易感性增加患病风险。


此外,还有神经血管单元损伤假说、细胞内蛋白稳态失衡假说等,也被认为与阿尔茨海默病的病理机制密切相关。


AD靶点


近年来,AD的疾病修饰疗法(DMT)取得了一定突破。靶向Aβ的单克隆抗体药物,如lecanemabdonanemab,已在临床试验中显示出一定的疗效,并相继获批上市。此外,针对各类靶点的治疗策略也在积极研究中。  


靶点:Cathepsin B (CTSB)

产品名:PADK

货号:T80104

可直接与 Aβ42 单体及其小型低聚物相结合,能抑制 Aβ42 在溶液中形成的十二聚体以及原纤维的生成,显示出在神经退行性疾病研究中的应用潜力。

靶点:Opioid receptor sigma 1 (OPRS1)

产品名: TAK-071

货号: T13066

一种新颖的和高度选择性的毒蕈碱乙酰胆碱受体 1 正变构调节剂,激活M1R 的EC50为520nM。

靶点:5-HT 1A receptor (HTR1A)

产品名:Eltoprazine

货号:T38145

被用于研究治疗精神分裂症和认知障碍,其作用机制包括激动5-HT1A和5-HT1B受体,同时拮抗5-HT2C受体。

靶点:Dopamine D2 receptor (D2R)

产品名:Dihydroergotoxinechloride

货号:TMS0418

对GABAA 受体具有高结合活性,主要用于改善与衰老相关的精神退化的症状和身体症状。

靶点:Dopamine D3 receptor (D3R)

产品名:RP5063

货号:T14782

是多巴胺 D2、D3 和 D4 受体、5-HT1A (Ki = 1.5 nM) 和 5-HT2A (Ki = 2.5 nM) 的部分激动剂,具有拮抗活性 5-HT2B 和 5-HT7 受体,Ki 分别为 0.19 nM 和 2.7 nM

靶点:5-HT 6 receptor (HTR6)

产品名:SB-742457

货号:T1774

Intepirdine (GSK-742457) 是5-HT6受体拮抗剂,pKi 为9.63,用于研究阿尔茨海默病治疗的试验。

靶点:Amyloid beta A4 protein (APP)

产品名: Lecanemab

货号: T77054

一种靶向可溶性聚集性 β 淀粉样蛋白 (Abeta)的 IgG1 单克隆抗体,对寡聚体、原纤维和不溶性原纤维具有活性,可用于研究阿尔茨海默病 (AD) 引起的轻度认知障碍和轻度 AD 痴呆。

靶点:Microtubule-associated protein tau (MAPT)

产品名: TRx0237

货号:T7003

一种具有口服活性的二代 tau 蛋白聚集的抑制剂 (Ki=为0.12 μM),可用于阿尔兹海默症的研究。

靶点:Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R)

产品名: Pexidartinib

货号: T2115

一种 CSF-1R 和 c-Kit 的抑制剂 (IC50=20/10 nM),具有选择性、ATP 竞争性和口服活性。Pexidartinib 具有抗肿瘤活性,可以诱导细胞凋亡。

靶点:Phosphodiesterase 9 (PDE9)

产品名: BI-409306

货号: T8515

选择性的PDE9A 抑制剂,IC50=52 nM,对其他 PDE 的活性较弱。它可用于中枢神经系统障碍疾病中提高记忆力的研究

靶点:5-HT 1D receptor (HTR1D)

产品名: Neu-P11

货号: T34081

是褪黑激素 MT1/MT2 受体、5-HT1A 和 5-HT1D 的激动剂,也是 5-HT2B 的拮抗剂。Piromelatine 具有抗痛觉活性,对 P2X3、TRPV1 和 Nav1.7 通道有抑制作用,可用于促进睡眠、缓解疼痛、抗神经退行性疾病和抗抑郁疾病的研究。

靶点:Acetylcholinesterase (AChE)

产品名: Tacrine

货号: T21439

一种间接胆碱能激动剂和中枢作用的抗胆碱酯酶。它被批准用于治疗阿尔茨海默病。

靶点:MAP kinase p38 (MAPK12) 

产品名: VX-745

货号: T6089

一种可穿过血脑屏障的,高选择性的p38α抑制剂,对 p38α 的IC50值为 10 nM,p38β 的IC50值为 220 nM。它对 p38β 的特异性高 22 倍,具有抗炎活性。

靶点:Histamine H3 receptor (H3R)

产品名: AZD5213

货号: T71423

一种选择性和竞争性的人H3 受体拮抗剂,对 hH3R 的pKi 为 9.3。AZD5213 可用于睡眠与认知调节的研究。

靶点:Beta-secretase (BACE)

产品名: E-2609

货号: T11175

一种高效、有口服活性的,能透过 CNS 的 BACE-1抑制剂,它有用于阿尔茨海默病 (AD) 的研究潜力。



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