Science 重磅！历经十年，中国研究团队提出骨关节炎发病机制新学说！

历时10年研究首次揭示了肠道菌群引起的代谢紊乱会导致骨关节炎的发生，系统性提出了骨关节炎发病机制的新学说 

骨关节炎（OA）是一种由机械磨损驱动的退行性疾病，全球影响着超过5.95亿人，其发病机制尚未明确，也没有能够从根本上改变病程的药物。

2025年4月4日，由中南大学湘雅医院骨科/老年骨关节疾病防治教育部重点实验室/国家老年疾病临床医学研究中心雷光华/曾超/魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作，在 Science 期刊发表了一篇题为 Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling 的研究论文。

研究揭示了一个涉及 胆汁酸代谢 和 胰高糖素样肽-1（GLP-1）的信号通路——肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴，这一发现不仅深化了我们对骨关节炎发病机制的理解，还为治疗带来了新的前景。来，搭上T仔号文献列车，出发~

▲研究示意图

肠道FXR信号通路与胆汁酸代谢失衡

胆汁酸（BAs）作为一种重要且丰富的微生物代谢物，不仅通过法尼醇X受体（FXR）和 Takeda G 蛋白偶联受体 5（TGR5）等受体发挥信号作用，还能够作用于肠道以外的多个器官，在改善代谢功能障碍方面发挥关键作用。

研究团队在涵盖两个人群队列、共计 1868 名个体的靶向代谢组学研究中，发现 OA 患者肠道胆汁酸代谢异常，尤其是 甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平的降低，是推动 OA 进展的关键因素之一。

接下来，研究人员通过小鼠模型探讨了 GUDCA 与 OA 进展之间的关系。发现，GUDCA 主要通过胆汁酸受体 FXR，而非 TGR5 发挥作用。GUDCA 可以抑制 FXR 的活性，通过阻断肠道里的 FXR 信号通路来减轻骨关节炎的症状。

▲GUDCA通过拮抗肠道FXR信号传导缓解OA进展

随后，通过使用肠道特异性 FXR 激动剂（fexaramine ）和肠道 FXR 基因被敲除的小鼠模型（Fxr^ΔIE 小鼠）进行实验，结果发现：激活 FXR 会加重 OA 的进展，而在缺失 FXR 的小鼠中，GUDCA 的治疗效果就完全消失了。这些结果确认了肠道 FXR 在 OA 发展中的致病作用，并证明了其可作为 GUDCA 治疗的主要靶点。

肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴

在这个过程中，GLP-1 是关键介质。GLP-1 是由肠道L细胞分泌的多肽激素，经血液循环到达关节腔后，通过作用于表达 GLP-1 受体的靶细胞，包括软骨细胞、滑膜成纤维细胞及浸润的免疫细胞（如巨噬细胞），发挥保护作用。

正常情况下，GUDCA 通过抑制肠道干细胞中的法尼醇X受体（FXR），促进肠道干细胞的增殖与分化，增加 GLP-1 分泌细胞（L细胞）的数量。当胆汁酸代谢失衡时，FXR 活性异常升高，导致 GLP-1 分泌减少，进而加剧 OA 的发生发展。

▲肠道Fxr敲除通过增加GLP-1表达EEC的数量和促进GLP-1分泌来缓解OA

此外，研究发现补充 GUDCA 或其前体熊去氧胆酸（UDCA，一种 GUDCA 的前体，也是临床上用于治疗肝脏疾病的批准药物）可有效抑制肠道FXR信号，恢复L细胞数量并提升 GLP-1 水平，从而在小鼠模型中显著减缓 OA 进程。

研究还揭示了肠道菌群，尤其是 鲍氏梭菌（Clostridium bolteae），在调控胆汁酸代谢及 GLP-1 分泌中的重要作用。通过粪菌移植和代谢组分析，研究人员发现，在小鼠体内，C. bolteae 会破坏胆汁酸平衡，影响 GLP-1 的分泌，并改变骨关节炎（OA）的进程。

▲Clostridium bolteae 会影响胆汁酸代谢，其中熊去氧胆酸（UDCA）和甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）能够抑制肠道干细胞中的法尼醇X受体（FXR）

研究结果

综上，该研究首次系统地揭示了肠道菌群引起的代谢紊乱会导致骨关节炎的发生，提出了骨关节炎发病机制的新学说，揭示了 肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴 在骨关节炎（OA）发病中的关键作用。

科研助力

肠道菌群在人体内形成了错综复杂的微生态系统，肠道微生物基因组中富含参与碳水化合物、氨基酸、甲烷、维生素和短链脂肪酸代谢的基因，其中很大一部分是人体自身所不具备的，表明肠道微生物是人体代谢的重要参与者，人体代谢平衡状况与肠道菌群的结构组成变化密不可分。

此外，由于肠道是人体内重要的免疫器官，肠道微生物与宿主在肠道黏膜表面的交流促进了免疫系统的建立和发展，成为人体重要的免疫屏障。肠道菌群代谢产物和衍生物可作为菌群的“信使”，影响宿主能量稳态、机体肥胖、葡萄糖耐量、炎症和内分泌调节等，调控宿主代谢。因此研究肠道微生物代谢产物可能有助于发现某些疾病发病机制及开发有效治疗方法。

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原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548