首个获批的选择性 RET 抑制剂Selpercatinib

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Selpercatinib：首个获批的选择性 RET 抑制剂

RET 是最初于 1985 年被发现的一种原癌基因^[1]，位于染色体 10q11.2，编码一种跨膜糖蛋白：受体酪氨酸激酶，该激酶与神经胶质细胞源性神经营养因子 ( GDNF ) 家族的配体 ( GFRα1-4 ) 相互作用。

RET 在 肠神经系统和肾脏系统的发育和功能 中起着重要作用。RET 可被细胞膜上的 GFRα 与 GDNF 配体结合激活，形成 RET 同源二聚体，通过细胞内结构域的磷酸化触发下游信号，激活 MAPK、JAK-STAT 和 PI3K-AKT-mTOR 等细胞增殖途径。

因此，一旦 RET 发生异常（融合、重排或突变等），导致 RET 蛋白不依赖配体过度激活，就会引起细胞的异常增殖，诱发癌症。据统计，2% 的人类癌症中都能检测到 RET 的异常，常见于非小细胞肺癌、甲状腺癌等^[2]。

▲ 正常和致癌状态下的 RET 机制

在 高选择性 RET 抑制剂 问世之前，RET 异常相关癌症的治疗常采用含铂类双药化疗方案、非选择性多激酶抑制剂 ( MKIs ) ，如 Cabozantinib 、Vandetanib 及免疫治疗等方案，但由于细胞毒性和脱靶等原因，疗效均不理想。

重大突破

Selpercatinib，原名 LOXO-292 ，销售名为 Retevmo^®，是 FDA 批准的 第一个高选择性 RET 抑制剂（2020年5月）。通过与 RET 激酶活性位点结合，抑制被激活的点突变体和二聚 RET 融合蛋白的活性，从而阻断增殖和存活的下游信号。

由于 RET 融合阳性实体瘤患者临床 I/II 期 LIBRETTO-001 试验 ( NCT03157128 ) 的积极结果。FDA 于 2022 年批准了 selpercatinib 用于治疗与肿瘤类型无关 ( tumor agnostic ) 的，由 RET 融合蛋白 引起的实体瘤和 RET 突变 驱动的甲状腺癌。

▲ Selpercatinib 作用原理

涵括 RET 与 CCDC6、NCOA4、KIF5B、ERC1 等基因融合的患者亚群，以及 RET的 C634、M918、V804 等密码子突变的患者亚群。可用于治疗甲状腺髓样癌 ( MTC ) 、甲状腺乳头状癌 ( PTC ) 、非小细胞肺癌 ( NSCLC ) 、多发性内分泌腺肿瘤 2 型 ( MEN2 ) 综合征、嗜铬细胞瘤 ( Pheochromocytoma ) 、乳腺癌和结肠癌等多种类型的癌症。

▲ Selpercatinib 可用于治疗的 RET 融合与突变位点

1987 年

首次在甲状腺乳头状癌 ( PTC ) 中发现由基因重排导致的 RET 融合蛋白。

1993 年

首次在多发性内分泌腺肿瘤 2 型 ( MEN2 ) 综合征和甲状腺髓样癌 ( MTC ) 中鉴定到多个RET突变位点。

2012 年

首次在非小细胞肺癌 ( NSCLC ) 患者中发现 RET 融合。

2018 年

Selpercatinib 获 FDA 突破性治疗认定，用于 RET 相关癌症的治疗。

2019 年

LIBRETTO-001 试验表明，Selpercatinib 对 64-69% 的 NSCLC 和 MTC 患者具有理想且持久的治疗效果，在脑转移患者中的客观缓解率 ( ORR ) 为 81%。

2020 年

Selpercatinib 被 FDA 批准用于治疗 RET 融合蛋白 导致的 NSCLC 与 PTC，和 RET 突变型 MTC。

2022 年

Selpercatinib 被 FDA 批准用于治疗与 肿瘤类型无关 ( tumor agnostic ) 的，由 RET 融合蛋白 引起的实体瘤。

▲ RET 相关癌症与 Selpercatinib 研究史

临床实验表明，高选择性 RET 抑制剂是 RET 基因异常相关癌症的有效治疗手段，开启了 RET 基因变异癌症患者的 精准治疗 时代，也是 “不限癌种” 疗法的重要靶点之一，让我们一起期待后续的进展吧~

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Selpercatinib 是 RET 激酶抑制剂，抑制 RET ( WT )、RET ( V804M ) 、RET ( G810R ) 的 IC50分别为 14.0 nM、24.1 nM、530.7 nM，具有抗肿瘤活性。

Pralsetinib 是 高效的、选择性的 RET 抑制剂。它能够抑制 WT RET ( IC50:0.4 nM ) ，RET 突变体 V804L ( IC50:0.3 nM )，V804M ( IC50:0.4 nM ) ，M918T ( IC50:0.4 nM ) 和 CCDC6-RET ( IC50:0.4 nM ) 的融合。

参考文献：

[1]Takahashi M, Ritz J, Cooper GM. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell. 1985;42(2):581-588. doi:10.1016/0092-8674(85)90115-1

[2] Kato S, Subbiah V, Marchlik E, Elkin SK, Carter JL, Kurzrock R. RET Aberrations in Diverse Cancers: Next-Generation Sequencing of 4,871 Patients. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1988-1997. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1679

[3] Oliveira LCB, Mulligan LM. Selpercatinib: First approved selective RET inhibitor. Cell. 2023;186(8):1517. doi:10.1016/j.cell.2023.02.040

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128