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MRTX1133

MRTX1133 是一种强效的，选择性非共价 KRAS G12D 抑制剂，在细胞实验中具有纳摩尔级的结合亲和力（对 KRAS G12D 的 KD 为 0.2 pM）、纳摩尔级别的活性，对 KRAS G12D 突变引起的肿瘤模型有显著的体内疗效。[1]

作用机制

MRTX1133 与 KRAS G12D 结合，通过抑制 SOS1 催化的核苷酸交换和 KRAS G12D 与下游效应器 RAF1 复合物的形成，从而阻止突变体 KRAS 依赖性信号转导。该化合物被证明可以选择性抑制肿瘤细胞中的致癌 KRAS 信号传导。在异种移植小鼠模型中，MRTX1133 能够以剂量依赖性方式显著减少肿瘤生长并降低下游信号分子 ERK 的磷酸化。

▲ 带有 KRAS ^G12D /GDP (7RPZ) 的 MRTX1133

生物学应用

KRAS G12D 是人类肿瘤中最常见的 KRAS 突变，最常见于胰腺导管腺癌（PDAC）、结肠癌（CRC）以及非小细胞肺癌（NSCLC）。研究表明，MRTX1133 在 KRAS G12D 突变引起的 HPAC（胰腺癌）和 GP2D（结直肠癌）细胞系中有显著的抗肿瘤作用，并且没有明显的细胞毒性，目前已启动了 I/II 期临床试验（NCT05737706），靶向 KRASG12D 突变的晚期实体肿瘤（PDAC、NSCLC、结直肠癌等）患者。

▲MRTX1133 能有效抑制 KRAS^G12D的活性和失活状态，并在携带 KRAS^G12D的人肿瘤异种移植模型中具有抗癌活性

作为一种活性和选择性都非常优秀的 KRAS G12D 非共价抑制剂， MRTX1133 及其衍生物配合 EGFR、MAPK 和 PI3K/AKT 等信号通路抑制剂的联用有望成为 PDAC 、CRC 和 NSCLC 等癌症的新一代治疗方案。

▲靶向 KRAS^G12D可以降低 KRAS GTPase 活性和下游 RAF-MEK-ERK 或 PI3K-AKT-mTOR 信号的激活，抑制细胞增殖，增加癌细胞凋亡

参考文献：

[1]Hallin J, Bowcut V, Calinisan A, et al. Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor. Nat Med. 2022;28(10):2171-2182. doi:10.1038/s41591-022-02007-7

[2] Wang X, Allen S, Blake JF, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c01688

[3]Wei D, Wang L, Zuo X, Maitra A, Bresalier RS. A small molecule with big impact: MRTX1133 targets the KRASG12D mutation in pancreatic cancer. Clin Cancer Res. Published online October 13, 2023. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-2098

[4] Buscail L. Pancreatic cancer: Exosomes for targeting KRAS in the treatment of pancreatic cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(11):636-638. doi:10.1038/nrgastro.2017.113