巨噬细胞作为重要的免疫细胞，其活化与否在癌症的进展和治疗中扮演着关键角色。因此，探索如何有效激活巨噬细胞，以及这种激活如何影响癌症治疗效果，成为了该领域的一个重要研究方向。

2023 年 12 月 5 日，一篇发表于 Cell Reports Medicine 的文章 Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial 介绍了一项名为 MATINS 的临床试验。结果显示，bexmarilimab（TargetMol限时半价噢~） 能够激活巨噬细胞并增强干扰素信号传导。这一发现对于理解巨噬细胞靶向治疗在癌症治疗中的作用至关重要。

Bexmarilimab 是一种针对人类 Clever-1 的人源化单克隆 IgG4 抗体。它通过阻断 Clever-1 的功能，可以改变巨噬细胞的行为，从而增强免疫系统对肿瘤的反应。

 

在这项研究中，bexmarilimab 用于治疗晚期实体瘤患者，着重做了以下几个方面的分析：

 

1）安全性和耐受性评估：

在本研究中，共有 138 名患者接受了至少一剂 bexmarilimab。其中大多数患者处于晚期疾病阶段并且已接受过多线治疗。

在这些接受治疗的患者中，50% 报告了与治疗相关的不良事件，其中 8.7% 被评为 3-4 级。治疗相关的常见不良事件包括疲劳、发热和贫血，且多数为低级别事件。

 

▲与治疗相关的不良事件及其发生率

▲不同剂量组之间治疗相关不良事件的发生率的比较

 

2）药代动力学和药效学分析： 

在 MATINS 试验中，对 bexmarilimab 进行了药代动力学和药效学分析。结果显示，bexmarilimab 具有快速的体内消除特性，终末半衰期约为13.9小时。尽管如此，它在治疗第 2 天就能在超过 50% 的循环单核细胞上占据受体位置，尤其在更高剂量下，这种效果能持续 8-15 天。此外，研究还观察到自然杀伤细胞和 T 细胞数量的增加，表明 bexmarilimab 具有显著的免疫激活能力。这些药代动力学和药效学特性表明，bexmarilimab 在晚期实体瘤治疗中具有重要的潜力。

▲Bexmarilimab的药代动力学特性

3）免疫原性分析： 

在 MATINS 试验中，有少部分患者（大约12%）在治疗的第二周期出现了抗药性抗体，这意味着这些患者的免疫系统对 bexmarilimab 产生了一定程度的免疫反应，并生成了针对该药物的抗体。

此外，所有测试的剂量水平均导致循环中的自然杀伤细胞（NK细胞）、CD8+ T 细胞和 B 细胞数量增加，而调节性T细胞（FoxP3+ T细胞）数量减少。这表明 bexmarilimab 能够激活患者的免疫系统，并可能改变各种免疫细胞的数量和活性。

▲Bexmarilimab治疗后循环中不同类型免疫细胞数量的变化

 

4）临床反应评估：

 

在 MATINS 试验中发现，某些 接受 bexmarilimab 治疗的晚期实体瘤患者显示出积极的肿瘤反应，包括肿瘤体积的缩小。值得注意的是，一名微卫星稳定型 K-RAS 野生型结直肠癌患者在接受治疗后表现出了持久的部分响应（PR）。

此外，通过 Kaplan-Meier 生存分析，研究评估了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），发现尽管整体的客观响应率不高，但在黑色素瘤、胃癌等类型的癌症患者中观察到了显著的疾病控制和治疗持续时间延长。这些发现表明，bexmarilimab 在晚期实体瘤治疗中展现出一定的抗肿瘤潜力，尽管需要进一步的研究来深入了解其全面的临床效果。

▲Bexmarilimab治疗后在黑色素瘤、胃癌和肝细胞癌患者中的治疗持续时间和肿瘤反应

5）巨噬细胞活化和IFN信号增强的分析： 

研究发现，bexmarilimab 在疾病控制（DC）患者中有效激活了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些患者的 TAMs 表现出 IFN 诱导基因和趋化因子的显著上调，以及 I 类主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递和适应性免疫反应通路的增强。

相较之下，非 DC 患者的 TAMs 仅显示出少量差异表达的基因。此外，DC 患者中观察到淋巴细胞和 NK 细胞标记以及 MHC I 和 II 类蛋白的显著增加，表明强烈的免疫激活。这些发现表明，bexmarilimab 通过激活巨噬细胞和增强IFN信号，可能促进了对晚期实体瘤的免疫反应。

 

▲DC患者中TAMs的基因表达变化，IFN信号、抗原呈递和适应性免疫反应通路增强

 

6）肿瘤基因表达分析：

在 MATINS 试验中，对 bexmarilimab 在肿瘤微环境（TME）的影响进行了肿瘤基因表达分析。通过 GeoMx 数字空间分析和次世代测序，研究团队对胆道癌和 ER+乳腺癌患者的前后治疗活检样本进行了详细评估。重点关注了巨噬细胞（CD68+）、血管（CD31+）和剩余肿瘤区域（CD68-CD31-）的基因表达。

结果显示，DC 患者的巨噬细胞在 bexmarilimab 治疗后表现出显著的基因表达变化，包括差异表达基因和通路的上调和下调。这些发现揭示了 bexmarilimab 如何在肿瘤微环境中影响巨噬细胞活性和相关通路，进而可能影响肿瘤的生物学行为。

 

总结

综上，本文报道了一项名为 MATINS 的临床试验，旨在评估一种名为 bexmarilimab 单克隆抗体的安全性和有效性，该抗体能够激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而增强肿瘤细胞的免疫识别和清除。试验结果表明，bexmarilimab 治疗在患者中具有良好的耐受性和安全性，并且能够显著提高 DC（疾病控制）患者的总体生存期和无进展生存期。这些发现对于巨噬细胞靶向免疫治疗抗体的发展以及它们在癌症治疗中的作用具有重要意义。

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参考文献：

参考文献:

Rannikko JH, Verlingue L, de Miguel M, et al. Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial. Cell Rep Med. 2023;4(12):101307. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101307