免疫检查点（immune checkpoints）是调节免疫系统的关键分子，它们通过控制免疫反应的强度和持续时间，维持免疫系统的平衡。这些检查点通常起到“刹车”作用，防止免疫系统过度活跃，从而避免对自身组织的攻击，维持免疫耐受。

早在20世纪90年代，免疫学家James P. Allison和Tasuku Honjo分别发现了T细胞上的两种刹车分子——CTLA-4和PD-1，并提出免疫检查点抑制可重新激活T细胞，更有效地消灭癌细胞，因此获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。越来越多的研究也显示，免疫检查点抑制剂（ICB）具有显著的治疗价值。

什么是PD-1/PD-L1通路？

程序性死亡受体-1（PD-1 ；也称CD279）是免疫检查点之一，通过与其配体PD-L1（也称B7-H1/CD274）或PD-L2（也称B7-DC/CD273）的作用负责T细胞的激活、增殖和细胞毒性分泌，控制着肿瘤微环境中免疫耐受的诱导和维持。利用抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，已在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。

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PD-1的表达与调控

PD-1是一个55 kDa的跨膜蛋白，含有288个氨基酸，在1992年于缺乏白细胞介素-3（IL-3）的LyD9（小鼠造血祖细胞）和2B4-11（小鼠T细胞杂交瘤）细胞系中首次被发现，是一种适应性和先天免疫反应的抑制因子，主要在活化的T细胞、自然杀伤细胞（NK）、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）以及单核细胞上表达。

在正常的生理条件下，T细胞几乎不表达PD-1，只有当T细胞长期暴露于抗原刺激被活化后，PD-1的表达才会被上调。这个过程由多种转录因子如NFAT、NOTCH、FOX 01和IRF9等调控，如果激活抗原被快速清除，PD-1水平会在响应的T细胞上降低。然而，如果抗原未被清除（如在慢性感染和癌症中），PD-1会持续高表达。

PD-L1的表达与调控

PD-L1是B7系列的一种33 kDa的I型跨膜糖蛋白，含有290个氨基酸。PD-L1通常由巨噬细胞、一些活化的T细胞和B细胞、树突状细胞（DCs）以及一些上皮细胞在炎症条件下表达。此外，肿瘤细胞也会表达PD-L1，作为一种“适应性免疫机制”以逃避抗肿瘤反应。

PD-L1的表达和调控机制非常复杂，涉及多种不同的因素以及信号通路。有研究把PD-L1的表达和调控大致分为了两类：

主要机制（非免疫驱动）：包括

(1) 基因组异常：PD-L1的表达可由于基因的突变、扩增或重排导致。例如，某些肿瘤中存在的EML4-ALK融合基因可以通过MEK/ERK和PI3K/Akt信号通路上调PD-L1的表达。

(2) 基于microRNA的调控：microRNA可以通过结合到PD-L1的mRNA上调控其表达。例如，miR-142-5p可下调PD-L1的表达。

(3) 致癌转录因子和通路：MYC、STATs、NF-κB、HIF1α/2α等转录因子可以通过各种信号通路（如RAS/MEK/ERK，PI3K/Akt/mTOR，JAK/STATs和TLRs/IKKs）影响PD-L1的表达。

(4) 翻译后调控和转运：PD-L1的蛋白表达也受到翻译后修饰的调控，包括泛素化、去泛素化、磷酸化、糖基化和棕榈酰化。例如，GSK3β与PD-L1相互作用并诱导其磷酸化和随后的泛素化依赖性降解。

次要机制（免疫驱动）：

主要由肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞产生的可溶性因子驱动的炎症信号激活。

例如，多种可溶性细胞因子可以诱导PD-L1的表达，IFN-γ正是之一。早期研究指出，IFN-γ可以调控多种肿瘤类型、健康组织和免疫细胞中的PD-L1表达。

PD-L1的表达调控

 

PD-1/PD-L1通路如何实现免疫逃逸的机制？

许多肿瘤细胞上调PD-L1的表达，以应对宿主的免疫压力。PD-L1可以与T细胞上的PD-1结合，传递抑制性信号，使T细胞失去杀伤活性。

PD-1与PD-L1结合后，T细胞内的磷酸化事件会被抑制，影响TCR（T细胞受体）的信号传导。这导致T细胞活性降低，细胞周期停滞，甚至诱导T细胞凋亡。PD-1/PD-L1通路的活化还会抑制T细胞向肿瘤部位的迁移和浸润，使得肿瘤微环境中有效的T细胞数量减少。

PD-1介导的T细胞抑制机制

具体来说，PD-L1/PD-L2与PD-1结合后，会招募磷酸酶SHP-2，削弱LCK诱导的ZAP70磷酸化，并减少RAS-MEK-ERK/PI3K-Akt-mTOR通路的活性。此外，PD-1的激活会诱导BATF的表达，抑制效应基因的表达。总体而言，PD-1信号通路导致T细胞的增殖、激活、效应功能和存活受到抑制。

PD-1/PD-L1抑制剂

目前已有多种PD-1/PD-L1抑制剂被发现在癌症中起着关键作用，例如：

Pembrolizumab

pembrolizumab 是一种高度选择性的 IgG4-kappa 人源化单克隆抗体，靶向 PD-1 受体。它通过将一种高亲和力的小鼠抗人 PD-1 抗体的可变序列移植到含有稳定 S228P Fc 突变的人类 IgG4-kappa 同种型中生成。由默克公司开发，并于 2014 年 9 月 4 日获得 FDA 批准，用于治疗转移性恶性黑色素瘤，也是首个获得批准的 PD-1 抗体疗法。自首次批准以来，pembrolizumab 已获得批准用于治疗多种癌症。

Nivolumab

nivolumab 是一种人源化 IgG4 抗体，靶向PD-1。该抗体最初在小鼠中完全生产，然后移植到人类的 kappa 和 IgG4 Fc 区域，并进行了 S228P 突变，以提高稳定性。

nivolumab 于 2014 年 12 月 22 日获得 FDA 批准上市。它也可以与 relatlimab 联合使用，品牌名为 Opdualag。

Atezolizumab

atezolizumab 能够阻断 PD-L1 与其受体 PD-1 和 B7.1 之间的相互作用，从而增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。atezolizumab 单药治疗已获批准用于转移性尿路上皮癌（UC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。

Avelumab

avelumab 能够结合PD-L1，阻断其与 T 细胞和抗原呈递细胞上受体的相互作用。avelumab 于 2017 年 3 月 23 日首次获得 FDA 批准。同年 9 月 18 日和 12 月 18 日，分别获得了欧洲药品管理局（EMA）和加拿大卫生部的批准。它用于治疗梅克尔细胞癌、转移性尿路上皮癌或肾细胞癌。

Cemiplimab

cemiplimab 通过阻断 PD-1，旨在增强 T 细胞介导的抗肿瘤反应。于 2018 年 9 月 28 日首次获得 FDA 批准，成为首个 FDA 批准用于治疗晚期皮肤鳞状细胞癌（CSCC）的药物。随后，它也获得了用于基底细胞癌和非小细胞肺癌的批准。2022 年 10 月，欧洲药品管理局（EMA）药品委员会（CHMP）推荐将 cemiplimab 批准用于治疗宫颈癌。

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参考资料：

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https://en.wikipedia.org/wiki/Immune_checkpoint

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