人体细胞中发生着30W+种蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），它们参与大部分生理过程，包括疾病的发生。近年来，利用靶向蛋白质降解的策略，已经极大地改写了传统药物的研发方式，也为各种疾病治疗带来了新的机会

早在今年4月份，诺华与 Arvinas 公司已达成数额高达10.1亿美元的交易，其中包括 Arvinas 新一代雄激素受体（AR）蛋白降解剂 ARV-766  全球开发和商业化的独家许可协议。

在10月，又与Monte Rosa达成了1.5亿美元的“分子胶”药物交易以获得其针对VAV1的“分子胶降解剂”的权利。新协议的重点是 MRT-6160，这是一种针对 VAV1 蛋白的 分子胶降解剂，在关节炎疾病模型中能够减少关节炎症、细胞因子生成以及自身抗体水平。

蛋白质降解是指蛋白质在细胞内被分解成多肽和氨基酸或被完全破坏的过程。

靶向蛋白降解（TPD）是一种特异性的方法，通过细胞内固有的蛋白质降解途径直接识别和降解靶蛋白。目前，大多数TPD研究集中在化学性地重新构建泛素-蛋白酶体系统（UPS），但其他利用蛋白质稳态机制的方法也已被提出，例如溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）、自噬体连接化合物（ATTECs）、自噬靶向嵌合体（AUTACs和AUTOTACs）以及细菌蛋白酶靶向嵌合体（BacPROTACs）。

▲降解剂的种类

之前T仔已经介绍过了靶向蛋白降解领域的明星选手——PROTAC（一文带你读懂热点“PROTAC”！ ）今天再带大家了解一下近期热门的分子胶（Molecular Glue，MG）。

什么是分子胶

“分子胶”一词最初是为了描述环孢菌素 A 和 FK506 诱导新型蛋白质-蛋白质结合的作用机制而创造的，是一种用于蛋白质调控的药物或小分子，其作用机制是通过改变蛋白质之间的相互作用来调节蛋白质的功能和代谢。

与传统的酶抑制剂或受体激动剂不同，其主要功能是通过促使蛋白质之间的结合，改变它们的构象或功能，从而影响细胞信号传导和代谢过程。MG的特点通常在于其对至少一个蛋白质缺乏亲和性，并且往往能够促使高度协作性的PPIs。

从广义上来看，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子都可以被理解为分子胶（但与PROTAC有所区别）。

▲分子胶与PROTAC的区别

分子胶降解剂

虽然分子胶大多是在实验室中设计和合成的，但也有一些天然化合物被发现具有分子胶的作用，它们通过诱导与E3泛素连接酶的接近来促使目标蛋白的降解。

典型的例子有植物激素生长素 Auxin 和 茉莉酸甲酯 ，Auxin 通过增强与 E3 连接酶复合物 SCF TIR1的弱相互作用，可促进转录抑制因子AUX/IAA家族的降解；茉莉酸甲酯则是将 E3 连接酶 SCF COI1与转录抑制因子 JAZ 连接达到类似效果。

此外，一些链霉菌产物如（如 asukamycin  和 manumycin A ）也被报道能够重塑 E3 连接酶的功能。这些天然产物作为共价 MG 降解剂，可与 UBR7 和 TP53 结合。

▲常见的天然分子胶降解剂

除了它们之外，还有一些已获批在临床应用的分子胶，例如：

• Thalidomide（沙利度胺） ，能够抑制 cereblon，即 cullin-4 E3 泛素连接酶复合物 CUL4-RBX1-DDB1 的一部分，具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤作用。它可以作为分子胶来增强底物；

• Lenalidomide（来那度胺） ，是沙立度胺的衍生物，也是具有口服活性免疫调节剂，以分子胶的方式作用。是泛素 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 的配体，可通过 CRBN-CRL4 泛素连接酶对淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3 进行选择性泛素化和降解。

• Pomalidomide（泊马度胺） ，是一种抗血管生成剂和免疫调节剂，以分子胶的方式作用。与 E3 连接酶 cereblon 相互作用，诱导必需的 Ikaros 转录因子的降解。

分子胶药物发现

分子胶之所以备受关注是由于 TPD 药物的特殊技机制，使其相比传统小分子药物更易于靶向广泛的蛋白，包括“不可成药”、毒性蛋白等。

然而，目前分子胶的设计原理尚不明晰，许多分子胶降解剂是通过意外的实验结果而被识别出来的，新型分子胶的发现方法很大程度上还依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。

目前分子胶药物的发现方式可以概括为三种：偶然发现、筛选或信息学和理性设计（药化修饰）。

▲对分子胶发现策略的描述，从偶然发现到理性设计

科学家们将分子胶的策略进一步细分为以下四类：

1. 靶标和E3配体无关的策略：利用基因或药物反应数据进行大数据分析，通过相关性筛选出可能与特定E3泛素连接酶相关的毒性化合物，然后进行验证。

2. E3驱动、靶标无关的策略：使用蛋白质微阵列技术进行筛选，观察E3与数千种蛋白质间的相互作用，以找到化合物促进E3和目标蛋白结合的潜力。

3. 靶标驱动和E3无关的策略：采用细胞筛选法或报告系统，将特定目标蛋白降解作为正向筛选指标，以发现能诱导该目标蛋白降解的分子胶药物。

4. 靶标和E3配体驱动的策略：针对已知与疾病相关的特定E3连接酶和目标蛋白开发分子胶，通过高通量筛选或结构引导设计，增强E3与目标蛋白的结合，从而诱导蛋白质降解。

小结

总的来说，分子胶在初步发现后，后续需要继续进行骨架优化和验证。还需要高效、合理的设计策略来促进更有效的新型化合物开发，并评估其在不同适应症中的活性。要从偶然发现发展为合理设计，我们还需要能够模拟和预测分子胶结合的计算工具以及结晶方面的进步，从而增进对蛋白质对接的理解。相信未来，分子胶会在药物研发领域有更多的应用，取得更多的突破。

科研助力

2014年，Fischer等人报道了免疫调节酰亚胺药物(IMiDs)与CRBN结合的结构基础。基于此，TargetMol可为您提供：

分子胶IMi D 库： 基于酰亚胺结构设计构建，包含 4900 种小分子化合物结构，是分子胶研究的有力工具。

分子胶IMiD化合物库 ： 收集了用于发现 PROTAC 和分子胶分子的酰亚胺类化合物，包含 2,000 个分子。该库加速了寻找新型蛋白质-蛋白质相互作用调节剂的过程，特别是在靶向蛋白质降解的背景下，例如 PROTAC 和分子胶药物。此外，该库中化学结构的多样性为优化药代动力学和药效学特性提供了广泛的起点，大大提高了开发新药的效率和成功率。

分子胶蛋白降解 剂 库： 文献报道的分子胶类似物库，含1257种化合物，包括邻苯二胺基衍生物(如来那度胺);芳基磺胺类药物(如indisulam)和其他一些药物。

参考资料：

DOI：10.1039/d2cs00197g

DOI: 10.1021/acs.biochem.2c00245

https://mp.weixin.qq.com/s/w1VT-J8bVIJxVWXfb8J0Dw