谷氨酰胺 传统上被视为一种非必须氨基酸，其主要功能是在肌肉中储存氮并在器官间转运。在哺乳动物的大多数组织中，谷氨酰胺是可以合成的，但在疾病、营养状态不佳或高强度运动等应激状态下，机体对谷氨酰胺的需求量增加，人体可能需要借由摄取含谷氨酰胺的食物来获取足够的量，这种情况下也称条件必须氨基酸。

 

谷氨酰胺代谢

 

谷氨酰胺的代谢大致可以分为两大类反应——

 

1.利用谷氨酰胺的氨基团

这类反应主要涉及谷氨酰胺的氨基团（包括α-氨基和γ-氨基）的转移。谷氨酰胺作为氨基供体，其氨基团参与多种生物合成反应，包括核苷酸合成和己糖胺合成。

 

在核苷酸合成中，谷氨酰胺提供的氨基团直接用于合成嘌呤和嘧啶核苷酸，这是DNA和RNA合成的关键步骤。

 

在己糖胺合成途径中，谷氨酰胺的γ-氨基团被转移到果糖-6-磷酸上，形成葡萄糖胺-6-磷酸，这是合成糖蛋白和糖脂必需的前体。

 

2.利用谷氨酰胺的碳骨架

谷氨酰胺的碳骨架可以被氧化利用，产生能量和供给生物合成途径的中间体。这一过程主要通过将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸进行，然后α-酮戊二酸可以进入三羧酸循环（TCA循环）。

 

通过转氨酶作用，谷氨酰胺的碳骨架还可以转化为谷氨酸，进一步转换成其他非必需氨基酸，例如通过谷氨酸脱氢酶作用转化为α-酮戊二酸。

 

在细胞代谢高度活跃的情况下，如肿瘤细胞或快速增殖的细胞中，这一代谢途径尤为重要，因为它们为生物合成和能量产生提供了必要的中间体和能量。

 

这两种主要代谢途径共同支持了谷氨酰胺在细胞中的多功能性，使其不仅仅是一个简单的营养物质，而是细胞增殖、生存和功能调控的关键因子。通过这些代谢途径，谷氨酰胺直接影响能量代谢、核苷酸和蛋白质合成，以及细胞的氧化还原状态和信号传导。

 

谷氨酰胺在细胞信号传导和基因表达中的作用

 

谷氨酰胺除了在中间代谢中的作用外，还通过影响细胞信号传导途径支持细胞生存和生长。例如：

 

1.激活mTOR通路

谷氨酰胺对激活哺乳动物 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路至关重要，尤其是在支持必需氨基酸对此通路的刺激作用方面。这一过程涉及细胞中谷氨酰胺的双向运输；谷氨酰胺通过钠依赖性转运蛋白进入细胞，并通过钠独立性转运蛋白输出。这种输出使得必需氨基酸得以进入细胞，随后激活mTOR复合体1（mTORC1），从而促进细胞生长并抑制自噬。

 

2.影响ERK信号通路

谷氨酰胺在激活 细胞外信号调节激酶（ERK）通路中发挥重要作用，尤其是在肠上皮细胞中，这些细胞将谷氨酰胺作为主要的生物能源底物。添加谷氨酰胺可以迅速触发ERK信号并促进细胞增殖和存活，其效果可与血清相媲美，用于防止凋亡。

 

此外，谷氨酰胺通过表面转运蛋白如SLC1A5进入细胞后，要么以出口谷氨酰胺交换进口必需氨基酸（EAA）的形式被输出，要么被消耗在多个途径中，这些途径共同支持细胞生存、生长和增殖所需的基本代谢功能。在癌细胞中，线粒体酶谷氨酰胺酶（GLS）是净谷氨酰胺消耗的最大部分。

 

 

▲谷氨酰胺维持细胞存活、生长和增殖

 

谷氨酰胺与肿瘤生长

 

在肿瘤发生发展的过程中，肿瘤细胞内外发生了一系列的变化，其中一个重要特征就是物质、能量代谢的改变。

 

为了维持癌细胞的快速生长增殖，癌细胞必须加快ATP、核苷酸和脂质等生物大分子的合成速度。研究发现，很多恶性肿瘤消耗和利用谷氨酰胺的速度远高于其他的氨基酸，对谷氨酰胺具有极高的依赖性，也称为谷氨酰胺成瘾。

 

作为血浆中含量丰富的氨基酸，谷氨酰胺经细胞膜上的载体（SLC1A5）转运进入细胞质，然后进入线粒体。谷氨酰胺进入线粒体后在谷氨酰胺酶的催化下脱氨生成谷氨酸，谷氨酸进一步在谷氨酸脱氢酶的作用下生成α-酮戊二酸，α-酮戊二酸进入三羧酸循环，这个过程被称为谷氨酰胺的酵解。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺酵解通路的起始酶和限速酶，它可以催化谷氨酰胺水解脱氢生成谷氨酸和氨。在人类基因组中有两个基因可以编码两种谷氨酰胺酶，分别为肾型谷氨酰胺酶GLS1和肝型谷氨酰胺酶GLS2。

 

▲肿瘤生长过程中葡萄糖和谷氨酰胺的协同作用

 

如上图，肿瘤消耗的主要营养物质是谷氨酰胺和葡萄糖，它们为核酸、蛋白质和脂质提供前体物，这三类大分子是产生子细胞所必需的。谷氨酰胺（蓝色箭头）和葡萄糖（红色箭头）的代谢是互补的，它们在产生柠檬酸（紫色箭头）处汇聚。谷氨酰胺的代谢产生草酰乙酸（OAA）和NADPH，这两者都是将葡萄糖碳转化为大分子所必需的。谷氨酰胺的代谢还补充了丙酮酸池，该池主要由葡萄糖形成。

 

肿瘤的生长还会分泌乳酸、丙氨酸和氨。一部分乳酸可能被肿瘤中供氧良好的区域吸收并用作呼吸燃料。其他乳酸和丙氨酸则被输送到肝脏并用来产生葡萄糖，这些葡萄糖随后可以返回到肿瘤（Cori循环）。与此同时，氨可以通过尿素循环排出，或可能被输送到肌肉中，在蛋白质分解和葡萄糖代谢过程中合成新的谷氨酰胺分子。Cori循环和假设的谷氨酰胺-氨循环均向肿瘤提供能量，但在其他参与的器官中耗费能量，从而提高全身能量消耗，这通常在癌症恶病质中被观察到。

 

 

 

谷氨酰胺代谢作为药理靶点

 

除了可以为肿瘤细胞的快速生长和增殖提供能量的物质基础，谷氨酰胺代谢还可以通过和细胞内的信号通路之间相互影响以保持肿瘤细胞的癌变特征。

例如，Myc通过上调谷氨酰胺相关基因ASCT2，使癌细胞能够从细胞外空间最大限度地摄取谷氨酰胺。通过使用L-天冬酰胺酶和苯基丁酸从细胞外空间消耗谷氨酰胺，或者通过使用L-γ-谷氨酰基对硝基苯胺（GPNA）抑制依赖ASCT2的摄取，可以抑制谷氨酰胺的摄取。一旦谷氨酰胺进入细胞，就可以通过谷氨酰胺酶解代谢来提供NADPH或者输出以促进TOR激酶的激活。

Myc通过上调GLS来促进谷氨酰胺向GA的转化。GA到α-酮戊二酸的转氨作用可以通过使用AOA来抑制。线粒体对α-酮戊二酸的代谢导致柠檬酸的产生，柠檬酸裂解成草酰乙酸，草酰乙酸还原成苹果酸，通过苹果酸酶（ME）将苹果酸氧化为丙酮酸，以产生丙酮酸和NADPH。谷氨酰胺通过连续步骤代谢成草酰乙酸，使其成为主要的补充底物。这种代谢需要通过电子传递链再生NAD+，这个过程可以通过使用二胍类药物，如苯甲双胍和二甲双胍来抑制。使用谷氨酰胺作为氨基酸交换器LAT1的底物可以通过BCH治疗来抑制，TOR活性可以通过雷帕霉素治疗来抑制。因此，靶向肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢有望开发有效的治疗药物。

 

▲谷氨酰胺代谢的药理靶点

 

谷氨酰胺代谢化合物库 

 

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参考文献：

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