吉西他滨（Gemcitabine）是一种常见的嘧啶核苷类似物抗代谢药和抗肿瘤剂，能靶向抑制DNA 合成，导致细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)。

吉西他滨的化学式为C9H11F2N3O4；核心结构是氟代基团（特别是二氟代修饰）和氨基基团，这两个官能团决定了吉西他滨的药理活性和稳定性；基于氨基基团的前药设计和开发也是当前的热门研究方向。

▲Gemcitabine化学结构式

作用机制

Ⅰ.与阿糖胞苷类似，Gemcitabine在细胞内被活化后，其主要代谢物能够掺入DNA中，特别是在G1/S期，这一细胞周期的关键阶段，使肿瘤细胞无法完成正常的生命周期，进而引发细胞自噬，从而有效阻断肿瘤细胞的增殖。

Ⅱ.Gemcitabine还具有独特的自我增效作用。它能够抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内代谢物的降解，进一步提升其抗肿瘤效果。同时，Gemcitabine还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少，进一步削弱肿瘤细胞的生存能力。

Ⅲ.Gemcitabine 可以通过联合用药增强其抗肿瘤效果，如Gemcitabine可与膳食制剂吲哚-3-甲醇 （I3C）联合使用通过显著上调 hENT1 表达能增强在胰腺细胞系中的疗效^[1] ；

▲Gemcitabine 的细胞药理学^[2] 

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适用研究方向

胰腺癌治疗相关研究

Gemcitabine 是胰腺癌研究领域的热门试剂。

胰腺癌作为“癌王” ，难以诊断治疗，造成很多患者确诊后即在短时间内死亡。因此，关于胰腺癌的相关研究热度一直居高不下。

有研究表明，DMAPT（二甲氨基小白菊内酯 ）治疗（73%）、吉西他滨治疗（43%）以及两者联合治疗（60%）可显著降低肿瘤发病率，并且MAPT和吉西他滨的联合治疗比单一药物更有效，可显著提高胰腺癌的中位生存期，减小胰腺肿瘤的体积，降低肝转移的发生率^[3] 。

▲不同治疗方式对胰腺肿瘤的发病率、多样性和转移的影响^[3] 

靶向前药的设计开发

由于 4-氨基官能团被广泛用于前药开发，因此基于吉西他滨的结构的特殊性以及良好的药理活性（可有效杀死小鼠和人类衰老细胞；全身毒性较低），开发出了衰老特异性杀伤化合物1（SSK1）；通过β-半乳糖苷酶的靶向前药SSK1可以消除衰老细胞，减轻炎症并恢复老年小鼠的身体功能。

▲基于吉西他滨SSK1 的设计并验证其选择性杀死衰老细胞的能力^[4] 

耐药性机制研究

吉西他滨与其他药物如奥沙利铂、伊立替康、miR-345、白蛋白结合型紫杉醇、RT11-i抗体、二甲双胍、银杏内酯B和褪黑素联合使用，已被证明能够增强吉西他滨在胰腺癌治疗中的疗效。

无论是作为一线化疗药物还是二线化疗方案的一部分，吉西他滨都得到了广泛的应用。但由于Gemcitabine的耐药性、半衰期短以及和副作用严重降低吉西他滨的化疗效果，催生了Gemcitabine衍生物、药物载体递送系统以及其相关耐药机制的研究。如下图，基于纳米技术合成的RGDV-吉西他滨克服了吉西他滨的耐药性以及肝肾毒性，具备纳米特征以及不错的体内外抗肿瘤活性。

▲RGDV-吉西他滨的合成路线^[5] 

抗病毒研究

2022年国内批准的新冠口服药阿兹夫定其本质就是核苷类似物，其作用机制为模仿病毒RNA中的核苷酸来干扰病毒的RNA合成过程，从而起到抗病毒的作用。美国批准用于治疗新冠的Molnupiravir也是一种核苷类似物。它在病毒RNA合成过程中被掺入到病毒RNA链中，导致病毒RNA的错误率增加，从而抑制病毒的复制。

Gemcitabine 作为一种核苷类似物，同样具有抗病毒活性。目前已经验证其对 SARS-冠状病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和脊髓灰质炎病毒等多种病毒具有抑制活性。

▲吉西他滨的广谱抗病毒活性^[6]