肿瘤研究手册（三）肿瘤新药发现技术服务

技术服务

TargetMol可以提供肿瘤新药发现初期的各类体外实验服务项⽬，包括计算机辅助药物设计、基于靶点的药物活性筛选、抗肿瘤药物体外筛选等，共300多种技术服务项⽬，旨在为全球药物研发⽤⼾提供优质且⾼效的科研技术⽀持。

>计算机虚拟筛选

凭借⼗余年的计算药物研发经验，TargetMol的筛选团队可以从千万级别的化合物数据库进⾏虚拟筛选，精选出针对特定肿瘤靶点的潜在活性化合物。这种筛选⽅法不仅成功率⾼，⽽且成本效益显著。

>基于靶点的药物活性筛选

TargetMol拥有丰富的酶学靶点筛选经验，已经开发建⽴300多种筛选模型，包括组蛋⽩去⼄酰化酶、组蛋⽩去甲基化酶、酪氨酸激酶、丝氨酸激酶、甲基化转移酶、磷酸⼆酯酶、DNA修复酶、热休克蛋⽩、以及免疫相关蛋⽩等。主要检测⽅法有Fluorescence荧光检测法，Absorbance光吸收检测，Chemiluminiscence化学发光检测等。

>抗肿瘤药物体外筛选

TargetMol拥有超过170种经过STR鉴定的⼈源肿瘤细胞库，可以通过CCK8、CellTiter-Glo等细胞增殖实验为客⼾提供化合物的初步筛选，帮助发现潜在的新型抗肿瘤化合物。

>肿瘤研究相关服务项⽬

团队专业

经验丰富

项⽬报告详细

项⽬类别	项⽬介绍	项⽬内容
计算机辅助药物设计	虚拟筛选、分⼦对接、反向找靶、分⼦动⼒学模拟、超⾼通量虚拟筛选……	以分⼦结构的理论计算⽅法为基础，通过计算机模拟和计算来预测药物与靶点⽣物⼤分⼦之间的作⽤，预测给定的分⼦是否能与靶点结合及其结合强度，以此设计和优化药物分⼦。
实体化合物活性筛选	基于靶点筛选：酶学靶点活性检测、核受体靶点活性检测、GPCR靶点活性检测、分⼦结合&互作检测。 基于表型筛选：细胞增殖检测、细胞周期检测、细胞凋亡检测。 DNA编码化合物库筛选药代动⼒学研究	化合物活性筛选是现代药物开发流程中检验和获取具有特定⽣理活性化合物的⼀个步骤，系指通过规范化的实验⼿段从⼤量化合物中选择对某⼀特定作⽤靶点或表型具有较⾼活性化合物的过程。
药物设计和结构优化	化合物定制合成分⼦砌块 ……	凭借公司先进的计算机辅助药物设计基础，及研发团队多年的药物合成专业技术沉淀及经验积累，可为客⼾提供从分⼦设计，结构改造，到定制化合物产出等⼀站式服务，加快客⼾的新药研发进程。

Datta J, et al. Combined MEK and STAT3 Inhibition Uncovers Stromal Plasticity by Enriching for Cancer -Associated Fibroblasts With Mesenchymal Stem Cell-Like Features to Overcome Immunotherapy Resistance in Pancreatic Cancer. Gastroenterology. 2022 Dec;163(6):1593-1612 .

IF：29.4

为了评估MEKi和STAT3i联合使⽤是否能重新编程癌症相关成纤维细胞（CAF）和免疫微环境，以克服PDAC对免疫检查点抑制治疗的抵抗，本研究通过单细胞RNA测序分析了MEKi（trametinib）和STAT3i（ruxolitinib）处理与对照媒介物处理的PKT肿瘤中的CAF和免疫细胞的转录组。通过⽐较⽤载体、抗Pd1单⼀疗法和MEKi+STAT3i联合抗Pd1处理的PKT⼩⿏的肿瘤⽣⻓、存活率和免疫分析来检测治疗效果。

结果表明，联合使⽤MEKi和STAT3i能有效减轻肿瘤微环境中的基质炎症，并丰富具有间充质⼲细胞样特性的CAF表型，以克服PDAC对现有免疫疗法的耐药性。

Xu Y, et al. Targeting the Otub1/c-Maf axis for the treatment of multiple myeloma . Blood. 2021 Mar 18;137(11):1478-1490 .

IF：20.3

致癌转录因⼦c-Maf被认为是多发性⻣髓瘤（MM）的理想治疗靶点，研究发现，Otub1/c-Maf轴可能是MM的治疗靶点。为了探索这⼀可能性，研究团队对TargetMol的FDA上市药物库和天然产物库进⾏了筛选，采⽤基于c-Maf识别元件驱动的荧光素酶检测⽅法。发现通⽤强⼼苷Lanatosidec（LanC）能够阻⽌c-Maf去泛素化，并通过破坏Otub1和c-Maf之间的相互作⽤诱导其降解。

本研究确定Otub1是⼀种新的c-Maf去泛素酶，并确定Otub1/c-Maf轴是MM的潜在治疗靶点。

Shi W, et al. Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs rastuzumab sensitivity to gastric cancer. Nat Commun. 2021 May 14;12(1):2812 .

IF：16.6

客⼾研究发现PLK1-SHCBP1复合体参与细胞有丝分裂，促进癌症的发⽣。因此，开发针对PLK1-SHCBP1复合物的抑制剂具有抑制细胞分裂并防⽌癌症发展的潜⼒。

TargetMol CADD团队通过同源模建的⽅法构建SHCBP1的三维结构，再通过分⼦对接预测了PLKI-SHCBP1的结合模式，通过结合点突变分析和免疫共沉淀实验，进⼀步确定了蛋⽩的互作机制。接下来利⽤虚拟筛选技术，我们对TargetMol的17,676个化合物（主要包含天然产物及已知活性化合物）进⾏筛选。通过计算机模拟和⼈⼯复核，筛选出40个候选化合物。其中，选择性抑制剂TFBG（TSID:T4S0554）显⽰出良好的潜⼒，有望成为胃癌治疗的有效⽅法。

产品⽂献引⽤

1. Meng Y, et al. Temporospatial inhibition of Erk signaling is required for lymphatic valve formation. Signal Transduct Target Ther. 2023 Sep 11;8(1):342 .

Trametinib

2. Hong JH, et al. Integrative multiomics enhancer activity profiling identifies therapeutic vulnerabilities in cholangiocarcinoma of different etiologies. Gut. 2023 Nov 24:gutjnl-2023-330483 .

Everolimus

3. Zhu C, et al. CPSF6-mediated XBP1 3 ' UTR shortening attenuates cisplatin-induced ER stress and elevates chemo-resistance in lung adenocarcinoma. Drug Resist Updat. 2023 May;68:100933 .

Cisplatin

4. Wang B, et al. An integrated microfluidics platform with high-throughput single-cell cloning array and concentration gradient generator for efficient cancer drug effect screening. Mil Med Res. 2022 Sep 22;9(1):51 .

Imatinib、Cytarabine

5. Wang C, et al. ENO2-derived phosphoenolpyruvate functions as an endogenous inhibitor of HDAC1 and confers resistance to antiangiogenic therapy. Nat Metab. 2023 Oct;5(10):1765-1786 .

Regorafenib、Sorafenib

6. Liang J, et al. Epigenetic suppression of PGC1α (PPARGC1A) causes collateral sensitivity to HMGCR-inhibitors within BRAF-treatment resistant melanomas. Nat Commun. 2023 Jun 5;14(1):3251 .

Anti-Cancer Metabolism Compound Library

7. Smer-Barreto V, et al. Discovery of senolytics using machine learning. Nat Commun. 2023 Jun 10;14(1):3445 .

Anti-Cancer Compound Library

8. Qian L, et al. Targeting NRAS-Mutant Cancers with the Selective STK19 Kinase Inhibitor Chelidonine. Clin Cancer Res. 2020 Jul 1;26(13):3408-3419 .

Natural Product Library

9. Yan Y, et al. A novel HIF-2α targeted inhibitor suppresses hypoxia-induced breast cancer stemness via SOD2 - mtROS-PDI/GPR78-UPRER axis. Cell Death Differ. 2022 Sep;29(9):1769-1789 .

Diversity Discovery Library

10. Li M, et al. A low-molecular-weight compound exerts anticancer activity against breast and lung cancers by disrupting EGFR/Eps8 complex formation. J Ex p Clin Cancer Res. 2019 May 22;38(1):211 .

TOPSCIENCE Database