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20-羟-二十烷四烯酸,20-hydroxyeicosatetraenoic acid,(以下简称”20-HETE”)是一个含有20个碳原子的长链脂肪酸。
20-HETE是 花生四烯酸(arachidonic acid, AA)的代谢产物。AA在细胞色素P450(CYP450)酶系,特别是CYP4F2酶[1]的催化下,通过ω-羟化作用在C-20位上引入一个羟基,从而生成20-HETE。这个羟基的存在是20-HETE区别于其他花生四烯酸代谢产物的重要标志,也是其发挥生理和病理生理作用的关键。
▲20-HETE分子结构
20-HETE作用机制
20-HETE是治疗高血压的新靶点,参与血管生成,参与脑部认知障碍,在多个癌症靶点中有广泛的研究。
一方面,20-HETE是一种强效的血管收缩剂, 可以影响高血压的进展。在体外, 它可以通过血管紧张素II、血管内皮生长因子 (VEGF) 和血小板源性生长因子 (PDGF) 的诱导促进血管平滑肌细胞的迁移和增殖,通过收缩外周血管,并增强其血管活性物质的缩血管效应而起促高血压作用;
另一方面,20-HETE可以抑制肾脏近端小管和髓袢升支粗段对钠离子的重吸收,增加钠排泄并且可以影响肾小管转运能力,而起抗高血压作用。此外,研究发现, 血管中的20-HETE水平可以以雄激素依赖方式影响高血压的进展[2]。
有研究表明,20-HETE通过诱导血管内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖、迁移、存活和成管,以及EC及其上游转录因子缺氧诱导因子1α (HIF-1α)分泌促血管生成生长因子,如血管内皮生长因子(VEGF),从而激活血管内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)[3]。
▲血管生成中涉及20-HETE的信号级联示意图[4]
在癌症中,20-HETE促进细胞增殖、迁移和肿瘤血管生成。
在转移性乳腺癌中,20-HETE可以激活多种细胞内蛋白激酶,包括细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和蛋白激酶B (AKT)。20-HETE还可以激活生长因子,如血管内皮生长因子(VEGF)或受体,如表皮生长因子受体(EGFR),导致U251胶质瘤细胞和MDA-BM-231转移性乳腺癌细胞增殖和新生血管增加。20-HETE还可以刺激多种促炎介质的产生,如前列腺素E2 (PGE2)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)和趋化因子如白细胞介素(IL)-8、IL-12、IL-14[5]。
血管炎症可催化多种心血管疾病的发生,包括动脉粥样硬化、高血压以及血管重塑等。20-HETE可以通过内皮细胞活化导致粘附分子和炎性细胞因子增多来促进血管炎症,从而促进动脉粥样硬化和血管重构[2]。
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20-HETE应用领域
临床研究表明,在高血压、肥胖和代谢综合征、心肌梗死、中风和慢性肾病等人类疾病和病症中,血浆和尿液20-HETE水平升高。多态性关联研究也表明20-HETE在高血压、中风和心肌梗死中起重要作用[6]。
治疗高血压的新靶点
在临床前研究中,靶向20-HETE通路的药物已被报道可以降低血压。
最近,HET0016,一种合成20-HETE的抑制剂,被发现也可以减轻注入双氢睾酮的动物的高血压和血管氧化应激的发展[7]。20-HETE抑制剂和拮抗剂也可减少冠状动脉和脑循环缺血再灌注后的梗死面积。因此,使用20-HETE合成抑制剂(17-ODYA、HET0016和TS011)或20-HETE拮抗剂(6-、15-、20-HEDE和HEDGE)可能有助于治疗血管中20-HETE生成升高的患者的高血压[8]。
血管生成
在缺血诱导的代偿性血管新生的情况下,血管生成可以最大限度地减少动脉粥样硬化性疾病(包括外周动脉病变)引起的组织损伤。
此外,20-HETE已被证明可诱导大鼠角膜血管生成反应,20-HETE在培养细胞中刺激多种促血管生成反应[3]。因此,20-HETE可能是纠正缺血性疾病下血管生成受损的治疗靶点。
脑部认知障碍
血管对认知障碍和痴呆的影响是一个新兴的关键研究领域。尽管与脑血管疾病和痴呆的联系不断被报道,但很少有基因和机制被确定。20-HETE是一种有效的血管收缩剂,最近被证明是由神经血管单位的细胞产生的,是肌生成反应和脑血流自我调节的关键介质。20-HETE产生的基因变异先前与高血压和中风有关,现在有初步报告称它们也可能与阿尔茨海默病和相关痴呆有关。20-HETE通路可能在理解血管对痴呆的贡献方面发挥重要作用,并且是潜在药物干预的一个有吸引力的靶点[9]。
转移性乳腺癌
转移性乳腺癌(BC)扩散到乳房以外的骨骼、肺部、肝脏或大脑,是癌症患者死亡的主要原因。当前迫切需要发现新的治疗靶点来改善转移结果。有研究证明,在癌症中20-HETE可以激活几种细胞内蛋白激酶、促炎介质和趋化因子,并重点介绍了20-HETE作为减少BC转移的新治疗靶点[8]。
CYP4A/20-HETE通路参与原发肿瘤微环境及其潜在转移部位的示意图[10]
肺癌
有研究发现细胞色素P450异构体CYP4F11在肺鳞状细胞癌患者中显著过表达。
CYP4F11可催化花生四烯酸生成20-HETE。20-HETE促进肿瘤细胞增殖和迁移。本研究通过CYP4F11抑制剂HET0016确定了CYP4F11的确切作用,证明了其作为肺癌治疗药物靶点的潜力[11]。
结直肠癌
免疫检查点阻断(ICB)是一种很有前途的治疗结直肠癌(CRC)的策略。然而,大多数结直肠癌患者对ICB治疗反应不佳。过往研究表明,诱导肿瘤铁死亡可提高ICB的疗效。在本研究中,我们证明CYP1B1衍生的20-HETE激活蛋白激酶C途径,增加FBXO10的表达,进而促进酰基辅酶a合成酶长链家族成员4 (ACSL4)的泛素化和降解,最终诱导肿瘤细胞对铁死亡的抵抗。此外,在小鼠模型中,抑制CYP1B1使肿瘤细胞对抗PD -1抗体敏感。此外,CYP1B1表达与ACSL4表达呈负相关,高表达提示CRC预后较差。综上所述,我们的工作确定CYP1B1是增强CRC抗PD -1治疗的潜在生物标志物[12]。
前列腺癌
已知20-HETE是维持雄激素介导的前列腺癌细胞存活的关键分子,以下研究的结果首次表明,雄激素不敏感的前列腺癌细胞(PC-3)表达20-HETE受体GPR75。20-HETE-GPR75受体参与了细胞内信号的激活,这种信号在细胞恶性转化中被刺激,导致PC-3细胞向更具侵略性的表型分化。因此,靶向20-HETE/GPR75通路是一种很有前景的干预前列腺肿瘤细胞恶性进展的新途径[13]。
研究概述图
参考资料:
[1]刘晓亮. 高血压易感基因CYP4F2转基因小鼠模型的鉴定及CYP4F2/20-HETE途径的作用机制研究[D].中国医科大学,2010.
[2]张再强,丁家望,汪心安.20-HETE在心血管疾病中的作用[J].生命的化学,2017,37(03):355-360.
[3]Chen L, Joseph G, Zhang FF, et al. 20-HETE contributes to ischemia-induced angiogenesis. Vascul Pharmacol. 2016;83:57-65.
[4]Hoopes SL, Garcia V, Edin ML, Schwartzman ML, Zeldin DC. Vascular actions of 20-HETE. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015;120:9-16.
[5]Borin TF, Shankar A, Angara K, Rashid MH, Jain M, et al. (2017) HET0016 decreases lung metastasis from breast cancer in immune-competent mouse model. PLOS ONE 12(6): e0178830.
[6]Rocic P, Schwartzman ML. 20-HETE in the regulation of vascular and cardiac function. Pharmacol Ther. 2018;192:74-87.
[7]Singh H, Cheng J, Deng H, et al. Vascular cytochrome P450 4A expression and 20-hydroxyeicosatetraenoic acid synthesis contribute to endothelial dysfunction in androgen-induced hypertension. Hypertension. 2007;50:123–129.
[8]Williams JM, Murphy S, Burke M, Roman RJ. 20-hydroxyeicosatetraeonic acid: a new target for the treatment of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2010;56(4):336-344.
[9]Gonzalez-Fernandez E, Liu Y, Auchus AP, Fan F, Roman RJ. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: the emerging role of 20-HETE. Clin Sci (Lond). 2021;135(15):1929-1944. [10]Borin TF, Angara K, Rashid MH, Achyut BR, Arbab AS. Arachidonic Acid Metabolite as a Novel Therapeutic Target in Breast Cancer Metastasis. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2661. Published 2017 Dec 8.
[11]Jia H, Brixius B, Bocianoski C, Ray S, Koes DR, Brixius-Anderko S. Deciphering the Role of Fatty Acid-Metabolizing CYP4F11 in Lung Cancer and Its Potential As a Drug Target. Drug Metab Dispos. 2024;52(2):69-79. Published 2024 Jan 9.
[12]Chen C, Yang Y, Guo Y, et al. CYP1B1 inhibits ferroptosis and induces anti-PD-1 resistance by degrading ACSL4 in colorectal cancer. Cell Death Dis. 2023;14(4):271. Published 2023 Apr 14.
[13]Cárdenas S, Colombero C, Panelo L, et al. GPR75 receptor mediates 20-HETE-signaling and metastatic features of androgen-insensitive prostate cancer cells. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(2):158573.
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