Decitabine

Decitabine （产品编号 T1508 CAS 2353-33-5），是脱氧胞苷类似物，一种 DNA 甲基转移酶抑制剂，具有口服活性。Decitabine 具有抗肿瘤活性和抗代谢活性并可以诱导细胞周期阻滞和凋亡[1-2]。

▲Decitabine的化学结构式

作用机制

1）抑制DNA甲基转移酶（DNMT）

Decitabine能够与DNA甲基转移酶结合并抑制其活性。这一抑制作用导致DNA甲基化水平的降低，从而恢复被沉默的抑癌基因的表达。正常情况下，基因的异常甲基化与癌症的发生和发展密切相关。

2）诱导细胞周期停滞和凋亡

低甲基化状态下，癌细胞的增殖相关基因得到调控，导致细胞周期停滞。此外，Decitabine还可以诱导细胞凋亡，有效减少肿瘤细胞的存活率，从而发挥治疗作用。

3）表观遗传调节

除了抑制DNA甲基化，Decitabine还可能影响其他表观遗传修饰，如组蛋白的修饰，进一步改变肿瘤细胞的表型和增殖能力。

                

适用研究方向

癌症治疗

Decitabine被广泛用于治疗难治性或复发性的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）[3]。临床研究显示，Decitabine能够显著改善患者的生存期和生活质量，成为这类疾病的重要治疗选择。

▲Decitabine临床用于治疗骨髓增生异常综合征 （MDS） 和急性髓性白血病 （AML）[3]

表观遗传学研究

Decitabine在表观遗传学研究中被用作有效的工具，帮助研究人员探索肿瘤发生、发展及转移的机制。通过理解DNA甲基化的变化，科研人员可以寻找新的生物标志物和治疗靶点[4]。

联合治疗

Decitabine 常常与其他化疗药物和免疫疗法联合使用，以增强抗肿瘤效果。例如，将Decitabine与靶向药物或免疫检查点抑制剂结合，可以提高治疗的整体有效性，克服癌细胞的耐药性[5]。

▲低剂量 Decitabine 加 Venetoclax 维持治疗方案图[5]

提高免疫应答

研究表明，Decitabine 可能通过增强肿瘤特异性抗原的表达，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力，为免疫治疗提供辅助作用[6]。

▲地西他滨通过调节 Treg 细胞和抑制 STAT3 激活来恢复 ITP 中的免疫耐受[6]

副作用与安全性

虽然Decitabine在癌症治疗中发挥了重要作用，但也可能伴随一些副作用[7]，包括：

1）骨髓抑制：Decitabine可能导致血细胞减少，尤其是白细胞和血小板，增加患者感染和出血的风险。

2）胃肠道反应：患者可能出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不适，需要适当的对症处理。

3）疲劳与虚弱：患者在接受Decitabine治疗期间，可能感到疲倦和无力，影响日常生活。

4）过敏反应：虽然罕见，Decitabine可能引起过敏反应，如皮疹或其他表现，需立即处理。

小结

Decitabine通过抑制DNA甲基化和调节细胞的表观遗传状态，在癌症治疗中具有重要的临床价值。其副作用虽需关注，整体而言，Decitabine为急性髓系白血病和骨髓增生异常综合症等癌症患者提供了新希望。随着研究的不断深入，Decitabine的应用前景将愈加广阔。

未来的研究或将集中在以下几个方面：

1）个性化治疗：根据患者特定的基因组和表观遗传特征，制定个性化的Decitabine治疗方案，以提高疗效并降低副作用。

2）新型组合疗法：探索Decitabine与新型抗癌药物、免疫治疗药物的组合，以进一步提高抗肿瘤效果。

3）生物标志物的发现：识别伴随检测生物标志物，以预测Decitabine治疗的效果，帮助选择合适患者进行治疗。

4）副作用管理：继续研究Decitabine的副作用和其发生机制，提高患者的耐受性和生活质量。

参考资料：

[1]Nakamura M, Nishikawa J, Saito M, Sakai K, Sasaki S, Hashimoto S, Okamoto T, Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I. Decitabine inhibits tumor cell proliferation and up-regulates e-cadherin expression in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer. J Med Virol. 2017 Mar;89(3):508-517

[2]Parker WB. Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer. Chem Rev. 2009 Jul;109(7):2880-93.

[3]Yabushita T, Chinen T, Nishiyama A, Asada S, Shimura R, Isobe T, Yamamoto K, Sato N, Enomoto Y, Tanaka Y, Fukuyama T, Satoh H, Kato K, Saitoh K, Ishikawa T, Soga T, Nannya Y, Fukagawa T, Nakanishi M, Kitagawa D, Kitamura T, Goyama S. Mitotic perturbation is a key mechanism of action of decitabine in myeloid tumor treatment. Cell Rep. 2023 Sep 26;42(9):113098.

[4]Rosenfeld CS. Clinical development of decitabine as a prototype for an epigenetic drug program. Semin Oncol. 2005 Oct;32(5):465-72.

[5]Wei Y, Xiong X, Li X, Lu W, He X, Jin X, Sun R, Lyu H, Yuan T, Sun T, Zhao M. Low-dose decitabine plus venetoclax is safe and effective as post-transplant maintenance therapy for high-risk acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Cancer Sci. 2021 Sep;112(9):3636-3644. 

[6]Han P, Hou Y, Zhao Y, Liu Y, Yu T, Sun Y, Wang H, Xu P, Li G, Sun T, Hu X, Liu X, Li L, Peng J, Zhou H, Hou M. Low-dose decitabine modulates T-cell homeostasis and restores immune tolerance in immune thrombocytopenia. Blood. 2021 Aug 26;138(8):674-688. 

[7]FengR, Zhang S, Li JT, Wang T, Zhang CL, Bai JF, Yang L, Wang LR, Jing HM, Liu H. Low-dose decitabine for previously untreated acute myeloid leukemia ineligible for intensive chemotherapy aged 65  years or older: a prospective study based on comprehensive geriatric assessment. Ther Adv Hematol. 2023 Nov 28;14:20406207231208979.