Mdivi-1

Mdivi-1 (Mitochondrial division inhibitor 1) 是一种线粒体分裂抑制剂，能够抑制 DRP1 和 Dynamin I。Mdivi-1 同时可以抑制线粒体自噬，常用于神经退行性疾病、心血管保护以及肿瘤相关研究。

▲Mdivi-1的化学结构式

作用机制

Mdivi-1（Mitochondrial Division Inhibitor-1）是一种小分子化合物，主要靶向Drp1。Drp1是线粒体分裂的关键调控蛋白，能够在GTP水解的驱动下将线粒体分裂成小片段。Mdivi-1通过抑制Drp1的GTP酶活性，干扰其组装，进而抑制线粒体分裂，导致线粒体网络趋于融合状态，这种调控作用对细胞线粒体网络的稳态以及能量代谢具有重要意义。

▲mdivi-1 以剂量依赖性方式抑制 Dnm1 GTP 酶活性[1]

其核心机制包括：

1）抑制线粒体分裂

Drp1 是一种GTP酶，负责将线粒体从网络中分离出来，形成新的线粒体。Mdivi-1 通过与Drp1结合，阻止其GTP酶活性，从而抑制线粒体分裂。

2）影响线粒体形态

Mdivi-1 的作用不仅限于抑制线粒体分裂，还会影响线粒体的形态。在Mdivi-1处理的细胞中，线粒体会变得更为延长和融合，形成网状结构。这种形态变化有助于维持线粒体的功能和能量供应。

               

适用研究方向

神经退行性疾病研究

α-突触核蛋白（α-syn）与家族性和散发性帕金森病（PD）密切相关。已提出的α-syn突变致病机制之一是线粒体功能障碍。然而，α-syn诱导的线粒体动力学受损对神经退行性变的具体影响尚不完全明了，且靶向这一通路是否具备治疗潜力仍需进一步探讨。

研究表明，mdivi-1可减少神经退行性变、α-syn聚集体形成并正常化运动功能。从机制角度来看，mdivi-1通过减少线粒体碎裂、改善线粒体功能以及减轻氧化应激来发挥作用。这些研究结果支持突变体α-syn在损害线粒体功能方面的负面作用，并表明mdivi-1对PD治疗具有显著的潜力（如图3所示）。

▲Mdivi-1 能保留大鼠保留运动功能、多巴胺水平和多巴胺周转率并能对抗 hA53T-α-syn 诱导的神经毒性[2]

心血管保护相关研究

线粒体功能障碍是心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）的显著特征，但线粒体动力学障碍的潜在机制仍未完全明确。

有研究表明，线粒体裂变抑制剂Mdivi-1能够显著改善线粒体膜电位（MMP），抑制活性氧（ROS）的产生，降低TNF-α、IL-6、IL-1β、Fis1和Mff的表达，同时提高Mfn1和Mfn2的表达。然而，Mdivi-1的保护作用未被AMPK抑制剂化合物C（Dorsomorphin）所逆转。总体而言，Mdivi-1在MIRI中展现出显著的心肌保护作用。

▲化合物 C 不能阻断 Mdivi-1 对 H/R 诱导的细胞损伤的保护作用[3]

肿瘤相关研究

在某些肿瘤中，线粒体分裂的异常活跃支持了肿瘤细胞的快速增殖。Mdivi-1通过抑制线粒体分裂调控因子Drp1，可以诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其迁移。虽然Mdivi-1通过抑制Drp1与减少癌细胞增殖和提高化疗药物敏感性密切相关，但其对癌细胞的影响比预期更加复杂。

研究表明，Mdivi-1在癌细胞附着中具有一种新的Drp1非依赖性作用；然而，其作用还伴随漂浮活细胞的产生，这限制了Mdivi-1作为治疗剂的潜在应用。

▲mdivi-1 诱导的漂浮 MCF-7 和 MDA-MB-231 细胞在重新接种后保持迁移和侵袭潜力[4]

小结

总之，Mdivi-1作为一种具有选择性且具备细胞穿膜能力的线粒体分裂抑制剂，在揭示线粒体动态平衡机制和疾病治疗中的应用前景令人瞩目。通过抑制线粒体分裂，Mdivi-1能够有效减少细胞凋亡、炎症反应及氧化应激，在多种疾病模型中展现出显著的保护作用，尤其在神经保护和心脑血管保护领域。