TargetMol明星分子—奥沙利铂（铂类抗癌药物）

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奥沙利铂（Oxaliplatin）（产品编号 T0164 CAS 61825-94-3）属于铂类抗癌药物，广泛用于治疗各种形式的癌症。

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分子基本信息

奥沙利铂的化学名称为[1R,2R]-二氨基环己烷草酸铂（II），其分子式为C₈H₁₄N₂O₄Pt，分子量为397.29。这是一种以二价金属铂离子为中心的配合物分子，采用八面体配置，六个d²sp³杂化轨道为空轨道，接受两个氨分子和一个草酸根配体提供的孤电子对形成八面体结构。在这种分子结构中，1,2-二氨基环己烷（DACH）配体环绕在铂离子周围，使其形成独特的立体构型。这种独特的DACH配体不仅提高了水溶性，还增强了与DNA的结合能力，从而增加了其抗癌作用。这也是奥沙利铂在化疗中具有显著疗效的关键所在。

作用机制

奥沙利铂与顺铂（Cisplatin，详见第29期明星分子介绍）都属于铂类抗癌药物，广泛用于治疗各种形式的癌症。其主要作用机制是通过与DNA形成交联，阻碍DNA的复制和转录，最终引发细胞凋亡。与顺铂和卡铂不同，奥沙利铂形成的DNA加合物较大且更疏水，这使得其在抑制DNA合成方面更为有效。此外，奥沙利铂的DACH配体增加了加合物的体积和疏水性，使其加合物更稳定且难以修复。[1]

顺铂和奥沙利铂形成的DNA加合物结构[2]

应用领域

2002年，奥沙利铂通过临床试验并获得FDA批准，成为用于治疗结直肠癌的抗癌药物。作为一种新一代铂类化合物，奥沙利铂与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸联合使用，显著提高了结直肠癌患者的生存率。此外，奥沙利铂还显示出对其他类型癌症的疗效，包括胃癌、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。

适用研究方向

抗癌活性和耐药性

与其他铂类药物相比，奥沙利铂具有独特的氨基环己烷配体，使其在治疗某些肿瘤类型时具有更高的抗癌活性。尽管如此，耐药性仍是其临床应用中的一个主要挑战。奥沙利铂耐药性机制复杂，包括细胞对药物摄取减少、药物外排增加（如ATP结合盒转运蛋白家族成员的过表达）、DNA修复能力增强以及细胞凋亡途径的改变等。研究正在探索通过靶向这些耐药机制的新型药物或基因疗法，以克服耐药性并提高奥沙利铂的抗癌疗效^[3]。

联合治疗

奥沙利铂通常用于联合治疗以提高疗效和克服耐药性。其较为常见的联合用药方案是FOLFOX和FOLFOXIRI方案。

FOLFOX即奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（Leucovorin）/叶酸（Folinic acid），而FOLFOXIRI方案在FOLFOX基础上增加了伊立替康（Irinotecan, IRI）。亚叶酸作为5-FU的增效剂，能增强其抑制肿瘤细胞的效果。奥沙利铂通过形成铂-DNA加合物，阻断DNA复制和转录，诱导细胞凋亡。伊立替康在体内代谢成活性代谢物SN-38，后者通过抑制拓扑异构酶I，进一步增强抗癌效果。这种组合广泛应用于结直肠癌的治疗中，通过多靶点、多途径干扰癌细胞的增殖和生存，提高治疗的综合效果。

联合治疗不仅能够提高疗效，还可以延缓耐药性的发生。然而，联合治疗的毒副作用和耐受性仍然是需要进一步优化和研究的问题^[4]。

FOLFOXIRI每种药物的作用机制[4]

毒性研究

奥沙利铂的主要副作用是神经毒性，尤其是感觉神经病变，这与药物引起的氧化应激、线粒体功能障碍和神经元凋亡有关。ROS的过量产生和GSH的耗竭，导致氧化还原状态失衡，进而影响到轴突膜的稳定性和离子通道的功能。此外，炎症因子如TNF-α和IL-1β的上调，促进了神经炎症反应，加剧了神经毒性^[5,6]。

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以铂为基础的药物引起的周围神经病变[5]

氧化应激在奥沙利铂诱导的神经毒性中的作用[6]

优化策略

为了优化奥沙利铂的治疗效果并减少其毒性，研究者们进行了多方面的探索。

一方面，通过纳米载体和药物递送系统（DDS）提高奥沙利铂的靶向性和药物浓度，可以在癌细胞中实现更高的药物积累，从而提高治疗效率并减少对正常组织的毒性影响。例如，脂质体包封的奥沙利铂已显示出更好的抗肿瘤活性和较低的神经毒性^[7]。

另一方面，通过基因组学和蛋白质组学研究，识别预测奥沙利铂疗效和耐药性的生物标志物，从而实现个体化治疗。例如，ERCC1基因的表达水平已被证明可以预测奥沙利铂治疗的敏感性^[8]。

此外，开发与奥沙利铂联合使用的辅助药物，如神经保护剂（如甘露醇）和DNA修复抑制剂，也有望进一步优化其治疗方案。

研究解析

有研究设计了一种新型的靶向雌激素受体的PEG化脂质体（ES-SSL-OXA/PTX），用于联合递送奥沙利铂（OXA）和紫杉醇（PTX）治疗卵巢癌。

该脂质体通过靶向高表达雌激素受体的SKOV-3细胞，旨在提高治疗效果并减少副作用。通过薄膜水合法制备的ES-SSL-OXA/PTX，表现出均匀的球形形态，OXA和PTX的包封效率分别为44.10%和65.85%，平均粒径为168.46 nm，多分散指数（PDI）为0.145。体内外靶向性研究证实，ES-SSL-OXA/PTX具有优异的特异性靶向能力和显著的抗肿瘤效果，在SKOV-3细胞中的肿瘤抑制率达到85.24%。药代动力学研究显示，ES-SSL-OXA/PTX具有延长的半衰期和减慢的清除率。急性和长期毒性研究表明，ES-SSL-OXA/PTX的毒性显著降低。

总体而言，ES-SSL-OXA/PTX作为一种新型治疗卵巢癌的制剂，展现了良好的临床应用前景。

▲一种新的雌激素靶向聚乙二醇脂质体共递送奥沙利铂和紫杉醇用于治疗卵巢癌^[7]

参考资料：

[1] Raymond E, Chaney SG, Taamma A, Cvitkovic E. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol. 1998 Oct;9(10):1053-71. doi: 10.1023/a:1008213732429. PMID: 9834817.

[2] Kline CL, El-Deiry WS. Personalizing colon cancer therapeutics: targeting old and new mechanisms of action. Pharmaceuticals (Basel). 2013 Aug 21;6(8):988-1038. doi: 10.3390/ph6080988. PMID: 24276379.

[3] Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat Rev Cancer. 2007 Aug;7(8):573-84. doi: 10.1038/nrc2167. Epub 2007 Jul 12. PMID: 17625587.

[4] Zoetemelk M, Ramzy GM, Rausch M, Nowak-Sliwinska P. Drug-Drug Interactions of Irinotecan, 5-Fluorouracil, Folinic Acid and Oxaliplatin and Its Activity in Colorectal Carcinoma Treatment. Molecules. 2020 Jun 4;25(11):2614. doi: 10.3390/molecules25112614. PMID: 32512790.

[5] Stankovic JSK, Selakovic D, Mihailovic V, Rosic G. Antioxidant Supplementation in the Treatment of Neurotoxicity Induced by Platinum-Based Chemotherapeutics-A Review. Int J Mol Sci. 2020 Oct 20;21(20):7753. doi: 10.3390/ijms21207753. PMID: 33092125.

[6] Waseem M, Sahu U, Salman M, Choudhury A, Kar S, Tabassum H, Parvez S. Melatonin pre-treatment mitigates SHSY-5Y cells against oxaliplatin induced mitochondrial stress and apoptotic cell death. PLoS One. 2017 Jul 21;12(7):e0180953. doi: 10.1371/journal.pone.0180953. PMID: 28732061.

[7] Xie Y, Ren Z, Chen H, Tang H, Zhu M, Lv Z, Bao H, Zhang Y, Liu R, Shen Y, Zheng Y, Miao D, Guo X, Chen H, Wang S, Pei J. A novel estrogen-targeted PEGylated liposome co-delivery oxaliplatin and paclitaxel for the treatment of ovarian cancer. Biomed Pharmacother. 2023 Apr;160:114304. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114304. Epub 2023 Jan 30. PMID: 36724638.

[8] Han W, Yin H, Ma H, Wang Y, Kong D, Fan Z. Curcumin Regulates ERCC1 Expression and Enhances Oxaliplatin Sensitivity in Resistant Colorectal Cancer Cells through Its Effects on miR-409-3p. Evid Based Complement Alternat Med. 2020 Sep 17;2020:8394574. doi: 10.1155/2020/8394574. PMID: 33014113