R547 (Ro 4584820) is a potent ATP-competitive inhibitor of CDK1/2/4 with Ki of 2 nM/3 nM/1 nM. It is less potent to CDK7 and GSK3α/β, while inactive to other kinases. Phase 1.

CDK2-CyclinE:3 nM(Ki), CDK4-CyclinD1:1 nM(Ki), CDK1-CyclinB:2 nM(Ki)

R547被识别为一种二氨基嘧啶化合物，是一种效力高且选择性强的ATP竞争性CDK抑制剂。R547有效抑制CDK1/cyclinB、CDK2/cyclinE和CDK4/cyclinD1(Ki=1-3 nM)，对超过120种非相关激酶活性低(Ki>5,000 nM)。R547有效抑制肿瘤细胞系的增殖，无论多药耐药状态、组织类型、视网膜母细胞瘤蛋白或p53状态如何，IC50s均<0.60μM。R547在引发细胞周期停滞的同一浓度下，减少了细胞视网膜母细胞瘤蛋白在特定CDK磷酸化位点的磷酸化，这表明其可能为临床使用的药物动力学标志。R547抑制肿瘤细胞系的增殖，在所有19个测试的细胞系中显示活性，无论是组织来源、多药耐药(MDR)、p53或视网膜母细胞瘤状态。[1] R547具有5位和6位氟替代，导致其对CDKs(Ki=0.001,0.003和0.001μM分别针对CDK1,CDK2和CDK4)具有低至单位nM级的高效力，并显示出极佳的细胞活性(IC50=0.08μM，HCT116细胞系)。[2]

R547通过口服及静脉注射给药，在多种已建立的人类肿瘤模型中显著抑制肿瘤活性（P<0.01）。R547以每日40 mg/kg剂量口服，在结肠、肺、乳腺、前列腺及黑色素瘤人类肿瘤异种移植模型中显示出显著的肿瘤生长抑制（TGI 79-99%）。当以40 mg/kg剂量通过静脉注射每周一次给药时，R547的效果同样显著（TGI, 61-95%）。这些剂量的R547并未产生毒性并且未导致体重减轻。在为期3周的研究过程中，R547没有显示出明显的毒性反应，且在研究结束时解剖学检查未发现任何明显病理变化。[1] 在裸鼠的HCT116人类结肠癌肿瘤异种移植模型中，R547抑制肿瘤生长达95%。无论是口服还是静脉注射，在最大耐受剂量或以下均能在所有测试模型中引起显著的TGI。R547在肿瘤异种移植模型中有效暴露量阶段抑制视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，为临床使用提供了一个药效学生物标志物。[2] 此处报告的R547表明，其作为一种有前景的分子用于实体瘤治疗的评估。