Gilteritinib hemifumarate (ASP2215 hemifumarate) is a potent ATP-competitive dual FLT3 (IC50: 0.29 nM) and AXL (IC50: 0.73 nM) inhibitor for the treatment of relapsed or refractory FLT3 mutant AML.

FLT3:0.29 nM, Axl:0.73 n M, MV-4-11 cells:0.92 nM, MOLM-13:2.9 nM

Gilteritinib (ASP2215) 在1 nM浓度下，通过超过50%的比例抑制FLT3、白血球酪氨酸激酶(LTK)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)及AXL激酶，其对FLT3的IC50值为0.29 nM，对FLT3的抑制作用约为对c-KIT抑制作用的800倍[1]。此外，在1 nM（FLT3、LTK、ALK、AXL）或5 nM（TRKA、ROS、RET、MER）浓度下，Gilteritinib能够抑制78种测试激酶中的8种超过50%的活性。其针对FLT3和AXL的IC50分别为0.29 nM和0.73 nM。在针对内源性表达FLT3-ITD的MV4-11和MOLM-13细胞中评估Gilteritinib的抗增殖活性时，经过5天的处理，Gilteritinib分别以平均IC50值为0.92 nM (95% CI: 0.23-3.6 nM)和2.9 nM (95% CI: 1.4-5.8 nM)抑制MV4-11和MOLM-13细胞的生长。MV4-11细胞的生长抑制伴随着FLT3磷酸化的抑制。相比于载体对照细胞，经过0.1 nM、1 nM和10 nM Gilteritinib处理2小时后，磷酸化FLT3水平分别为57%、8%和1%。此外，低至0.1 nM或1 nM的剂量就足以抑制磷酸化ERK、STAT5及AKT的水平，这些都是FLT3激活的下游靶点。为了探究Gilteritinib对AXL抑制的效果，在表达外源性AXL的MV4-11细胞中进行了Gilteritinib处理。在1 nM、10 nM和100 nM的浓度下处理4小时，Gilteritinib分别使磷酸化AXL水平减少了38%、29%和22%[2]。

通过口服Gilteritinib (ASP2215) 10 mg/kg给予MV4-11移植小鼠4天后，瘤内Gilteritinib浓度是血浆中的20倍以上。连续治疗28天，Gilteritinib对MV4-11肿瘤生长抑制呈剂量依赖性，高于6 mg/kg的剂量能诱导完全肿瘤消退。此外，Gilteritinib能减少骨髓内的肿瘤负担，并延长静脉移植MV4-11细胞的小鼠存活时间[1]。