Temuterkib (LY3214996) is a potent and selective, orally available inhibitor of the extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1 and 2, with potential antineoplastic activity.

ERK2:5 nM, ERK1:5 nM

Temuterkib 是一种高度选择性的 ERK1 和 ERK2 抑制剂，在生化实验中对这两种酶的 IC50 均为 5 nM。Temuterkib 强效抑制 BRAF 和 RAS 突变癌细胞系中的细胞内磷酸化-RSK1。在对抑制细胞增殖的无偏肿瘤细胞板灵敏度分析中，含有 MAPK 通路改变的肿瘤细胞，包括 BRAF、NRAS 或 KRAS 突变，通常对 Temuterkib 敏感[1]。

在肿瘤异种移植模型中，LY3214996通过抑制肿瘤中的PD生物标志物phospho-p90RSK1以及与化合物暴露和抗肿瘤活动密切相关的PD效应，展现出与其他已发表的针对BRAF或RAS突变细胞系和异种移植模型中ERK抑制剂相当或更优的抗肿瘤活性。通过口服单一化合物LY3214996显著抑制体内肿瘤生长，且在BRAF或NRAS突变的黑色素瘤、BRAF或KRAS突变的结直肠、肺和胰腺癌异种移植或PDX模型中有良好的耐受性。因此，LY3214996可以针对具有MAPK途径改变的癌症定制治疗。另外，在由于MAPK再激活的Vemurafenib耐药A375黑色素瘤异种移植模型中，LY3214996具有抗肿瘤活性，可能适用于BRAF疗法失败的黑色素瘤患者。更重要的是，LY3214996可以与临床前模型中的研究和已批准药物相结合，特别是KRAS突变模型。LY3214996与CDK4/6抑制剂abemaciclib的联合治疗耐受性好，并在多个体内癌症模型中，包括KRAS突变的结直肠和非小细胞肺癌中，产生强大的肿瘤生长抑制或退化作用[1]。