MK-8033 is a new and selective dual ATP competitive c-Met/Ron inhibitor (IC50: 1 nM Wt c-Met).

c-Met (WT):1 nM (cell free), c-Met (N1100Y):1 nM (cell free)

MK-8033与磷酸化的c-Met激酶结构域结合的亲合力是其未磷酸化对应物的3倍（Kd: 3.2 nM）比（Kd = 10.4 nM）。显著地，MK-8033强效抑制了三种致癌的c-Met活化环路突变体Y1230C、Y1230H和Y1235D的激酶活性（IC50s: 0.6~1 nM at 50 uM ATP），此外还抑制了其他c-Met激活突变N1100Y和M1250T。MK-8033强力抑制了GTL-16细胞增殖（IC50: 582 nM）。相比之下，不具有基础c-Met激活的HCT116细胞系未被MK-8033抑制（IC50 > 10000 nM）[1]。MK-8033使高表达c-Met的EBC-1和H1993细胞敏感化，而对低表达c-Met的细胞系A549和H460无效。然而，对A549和H460细胞辐照后30分钟，c-Met蛋白表达增加。随后利用MK-8033针对这一上调的c-Met并再次辐照，减少了A549和H460细胞的克隆存活率。MK-8033降低了在A549细胞中辐照诱导的磷酸化（活化）的c-Met水平[2]。

MK-8033通过口服方式给予携带GTL-16肿瘤异种移植的小鼠。在给药后1小时，对小鼠进行了安乐死，并检测了肿瘤中的p-Met (Y1349)和血浆中MK-8033的浓度。在100 mg/kg的剂量下，基本实现了对p-Met (Y1349)的完全抑制。根据血浆中MK-8033水平与Met pY1349之间的关系，推导出体内IC50为1.3 uM。以3、10、30和100 mg/kg的剂量给药，相对于接受车用处理的小鼠的肿瘤，分别实现了22%、18%、57%和86%的肿瘤生长抑制[1]。