Merestinib dihydrochloride (LY2801653 dihydrochloride) is an orally available kinase inhibitor with antitumor activity that inhibits MET, AXL, RON, and MKNK1/2, and inhibits the growth of NTRK fusion-carrying tumors.

Axl:2 nM, MKNK1/2:7 nM, MST1R:11 nM, MerTK:10 nM, TEK:63 nM, FLT3:7 nM, c-Met:2 nM (Ki), DDR1/2:0.1-7 nM, S114 cells:59.2 nM, HGF-stimulated H460 cells:35.2 nM

Merestinib dihydrochloride 是一种高效的口服生物利用度的c-Met抑制剂，Ki值为2 nM，具有显著的抗肿瘤活性。此外，Merestinib dihydrochloride 还对MST1R（IC50=11 nM）、FLT3（IC50=7 nM）、AXL（IC50=2 nM）、MERTK（IC50=10 nM）、TEK（IC50=63 nM）、ROS1、DDR1/2（IC50=0.1/7 nM）和MKNK1/2（IC50=7 nM）表现出强效活性。
Merestinib dihydrochloride 对MET通路依赖的细胞散射和增殖产生影响。在HGF刺激的H460细胞中，Merestinib dihydrochloride 对MET自磷酸化的平均IC50值为35.2 nM，而在S114细胞中的IC50为59.2 nM。转染MET变体使细胞获得了生长因子独立性，使用 Merestinib dihydrochloride 处理后能够抑制这些MET变体克隆的生长，其IC50值与MET野生型序列相比，范围从约3倍更有效（V1092I）到约6倍不那么有效（L1195V）。[1][2]

Merestinib dihydrochloride 在MET扩增的异种移植模型（MKN45）、MET自分泌模型（U-87MG和KP4）以及MET过表达模型（H441）中显示出显著的抗肿瘤效果，同时具有体内血管正常化作用。作为一种类型II的ATP竞争性抑制剂，Merestinib dihydrochloride 是MET酪氨酸激酶的慢离解抑制剂，其药效学停留时间（Koff）为0.00132 min^-1，半衰期（t1/2）为525分钟。Merestinib dihydrochloride 的治疗能够抑制MET磷酸化，综合TED50（50%靶向抑制剂量）为1.2 mg/kg，TED90（90%靶向抑制剂量）为7.4 mg/kg。使用Merestinib dihydrochloride （20 mg/kg）时，TFK-1肿瘤的生长显著低于对照组。此外，Merestinib dihydrochloride 还有效抑制了肝内和肝外胆管癌（CCC）异种移植肿瘤的生长。[1][2]