Defactinib hydrochloride (PF 04554878 hydrochloride) is a novel inhibitor of FAK. Which inhibits FAK phosphorylation at the Tyr397 site in a time- and dose-dependent manner.

Defactinib 在3小时内抑制 pFAK 表达，并在48小时后表达逐渐恢复。Defactinib 以时间和剂量依赖的方式抑制 FAK 在 Tyr397 位点的磷酸化。RPPA 数据显示，Defactinib 降低了耐紫杉烷细胞系中 AKT 和 YB-1 的水平。所有细胞系中，Defactinib 对 pFAK (Tyr397) 的表达进行了剂量依赖性的统计显著性抑制 [1]。

在HeyA8模型中，PTX单药治疗可使肿瘤重量降低87.4%，而联合治疗使肿瘤重量减少了97.9%（与PTX相比，P=0.05），显示出最大的减轻效果。Defactinib（25 mg/kg；每天两次或更频繁；3小时）治疗显著抑制pFAK（Tyr397）表达，但24小时后表达恢复。因此，选择Defactinib每日两次，每次25 mg/kg的剂量作为后续治疗实验的给药计划。在治疗实验中，携带HeyA8肿瘤的雌性裸鼠随机分为四组（每组10只）：1）口服载体两次/天及每周一次腹腔注射磷酸盐缓冲盐水（对照组）；2）口服Defactinib 25 mg/kg，每日两次；3）每周腹腔注射PTX一次；4）同时口服Defactinib 25 mg/kg，每日两次和每周腹腔注射PTX一次。在SKOV3ip1模型中相比PTX组，联合治疗组观察到92.7%的肿瘤重量减轻（P<0.001）[1]。