GSK2256098 (GTPL7939) is a small molecule FAK kinase inhibitor.

FAK:0.4 nM(Ki)

GSK2256098被开发用于通过靶向FAK的磷酸化位点，酪氨酸（Y）397，来抑制FAK活性。经过30分钟孵育，GSK2256098在癌细胞系中抑制FAK活性或Y397磷酸化，其中包括OVCAR8（卵巢）、U87 mg（脑）和A549（肺），其IC50值分别为15、8.5和12 nM。此外，数据表明，GSK2256098对FAK的细胞内抑制可在培养细胞中最早于30分钟发生，并在小鼠肿瘤移植物中持续达12小时。GSK2256098抑制FAK激酶活性能降低Akt和ERK活性。PI3K/Akt和ERK信号传导有助于细胞存活，这意味着GSK2256098在减缓特定类型PDAC细胞中异常存活路径方面有药理价值。GSK2256098可通过caspase-9/PARP相关途径促进L3.6P1细胞的凋亡。它以FAK特异性方式减缓PDAC细胞的异常生长和异常运动[1]。GSK2256098还能抑制一部分GBM细胞系的生长、迁移和侵袭，并诱导凋亡[2]。

在小鼠和大鼠进行的药代动力学(PK)研究中，血脑屏障完整的情况下，GSK2256098进入中枢神经系统(CNS)的能力较差。然而，在GBM（胶质母细胞瘤）患者的肿瘤中，其浓度超过了与临床前活性相关的浓度[2]。GSK2256098具有可接受的安全性档案，在最大耐受剂量(MTD)或以下剂量具有靶向作用的证据，并在患有间皮瘤的患者中表现出临床活性，特别是在那些失去merlin蛋白的患者中[3]。在Ishikawa原位小鼠模型中，与接种Hec1A细胞的小鼠相比，用GSK2256098治疗的小鼠肿瘤重量更轻，转移情况更少。在Ishikawa模型中，与Hec1a模型相比，用GSK2256098治疗的肿瘤显示出更低的微血管密度(CD31)、较少的细胞增殖(Ki67)以及更高的凋亡率(TUNEL)。GSK2256098可能对携带PTEN突变的子宫癌患者具有治疗益处，PTEN是一个潜在的预测性生物标志物[4]。

PDAC cells are cultured on a 6-well plate. When cell confluence reachs about 70% in regular medium, the cells are incubated in the medium containing 0.1-10 μM GSK2256098 for 48 or 72 hr. At the end of treatments, cells are re-seeded and kept for 9 d Then, the cells are stained using Clonogenic Reagent, and the blue colonies are counted. (Only for Reference)