GSK256066 is a selective PDE4B(equal affinity to isoforms A-D) inhibitor with IC50 of 3.2 pM, >380, 000-fold selectivity versus PDE1/2/3/5/6 and >2500-fold selectivity against PDE4B versus PDE7.Phase 2.

PDE4B:3.2 pM

GSK256066是一种缓慢且紧密结合的PDE4B抑制剂，表观IC50为3.2 pM。对于LPS刺激的PBMCs中TNFα产生，GSK256066显示出极高的抑制效力，pIC50为11.0，IC50为10 pM，并且在人类全血培养中，pIC50为9.90，IC50为126 pM。GSK256066对PDE4的选择性高度显著（与PDE1、PDE2、PDE3、PDE5及PDE6相比，选择性高出>3.8 x 10^5倍；与PDE7相比，选择性高出>2.5 x 10^3倍）。GSK256066对PDE4的A-D亚型抑制作用具有同等亲和力。[1]

GSK256066以1.1 μg/kg的ED50抑制LPS诱导的肺炎性嗜中性粒细胞积聚，在30 μg/kg的剂量下以水悬浮剂形式给药时抑制作用达到最大，为72%。以2.9 μg/kg的ED50，在干粉剂型下给药时抑制作用达到最大，为62%。GSK256066在雄性CD大鼠体内表现出中等的血浆清除率（39 ml/min/kg）、分布体积（0.8 L/kg）以及相对短的半衰期（1.1小时）。[1] 纳入气管给药，以30 μg/kg剂量的水悬浮剂形式，GSK256066在大鼠肺部维持高浓度（2.6 μg/g）。[2] 以不同时间(2、6、12、18、24和36小时)给予GSK256066（10 μg/kg），纳入气管前的处理在大鼠LPS诱导的急性肺炎模型中抑制LPS诱导的肺炎性嗜中性粒细胞积聚。GSK256066（0.3–100 μg/kg）抑制大鼠呼出的一氧化氮水平增加，其ED50为35 μg/kg。GSK256066以10 μg/kg剂量给药，半小时后处理OVA，抑制大鼠OVA诱导的肺嗜酸粒细胞积聚，ED50为0.4 μg/kg。GSK256066以3至100 μg/kg剂量以干粉形式（与呼吸级乳糖混合）经气管给药，并在吸入LPS挑战前2小时给药于雪貂，抑制LPS诱导的肺炎性嗜中性粒细胞积聚，ED50为18 μg/kg，且不引起呕吐反应。[3]