Lifirafenib (Beigene-283) is a potent inhibitor of RAF family kinases and EGFR in biochemical assays with IC50 of 23, 29 and 495 nM for the recombinant BRAFV600E kinase domain, EGFR and EGFR T790M/L858R mutant respectively.

EGFR (L858R/T790M):495 nM (IC50), EGFR:29 nM, B-Raf (V600E):23 nM

Lifirafenib 强效抑制 BRAFV600E 激活的 ERK 磷酸化和细胞增殖。它显示出选择性细胞毒性，并优先抑制带有 BRAFV600E 和 EGFR 突变/扩增的癌细胞的增殖。Lifirafenib 有效阻止 EGFR 重激活以及 BRAFV600E 大肠癌细胞系中 EGFR 介导的细胞增殖，对携带 BRAFV600E 或 EGFR 突变的细胞系展现出选择性细胞毒性。在 A431 细胞中，Lifirafenib 以剂量依赖方式抑制 EGF 诱导的 EGFR 在 Tyr1068 上的自我磷酸化。在 WiDr 大肠癌细胞中，Lifirafenib 抑制 EGFR 信号的反馈激活，并实现对 pERK[1] 的持续抑制。

Lifirafenib处理在剂量依赖性的方式下抑制肿瘤生长，并在携带BRAFV600E变异的细胞系来源和原发性人结肠癌异种移植物中引起部分及完全肿瘤退化。Lifirafenib在BRAF(V600E)结肠癌异种移植模型中表现出高效力，包括Colo205、HT29和两个携带BRAFV600E变异的原发性肿瘤异种移植。此外，Lifirafenib在WiDr异种移植模型中显示出显著效力，该模型中展示了在BRAF抑制后诱导EGFR重新激活。Lifirafenib在HCC827中诱导肿瘤退化，但在A431异种移植中则不然。Lifirafenib抑制EGFR和ERK1/2的磷酸化，并在WiDr肿瘤异种移植中显示出强大的抗肿瘤活性。与报道的vemurafenib不同，Lifirafenib不诱导EGFR反馈活化。Lifirafenib在反复给药时强效抑制DUSP6表达、ERK和MEK的磷酸化。在AKT磷酸化上未检测到明显差异[1]。