PRX-08066 Maleic acid is a selective 5-HT2B receptor antagonist with IC50 of 3.4 nM, prevents the severity of pulmonary arterial hypertension in the MCT rat model. Phase 2.

5-HT2B:3.4 nM

PRX-08066能够以12 nM的IC50抑制5-HT诱导的丝裂原活化蛋白激酶激活，并在表达人类5-HT2BR的中国仓鼠卵巢细胞中以3 nM的IC50显著降低胸苷掺入，这表明PRX-08066有潜力抑制与PAH相关的病理性5-HT诱导的血管肌化。[1] PRX-08066以0.46 nM的IC50抑制细胞增殖，并达到20%的最大抑制效果；以6.9 nM的IC50抑制5-HT分泌，并达到30%的最大抑制效果，在表达5-HT(2B)的SI-NET细胞系KRJ-I中。PRX-08066还能以1.25 nM的IC50和60%的最大抑制效果，抑制异丙肾上腺素刺激的5-HT释放，在NCI-H720细胞中。在KRJ-I细胞中，PRX-08066 (0.5 nM) 显著抑制ERK磷酸化。PRX-08066在KRJ-I细胞中抑制TGFβ1、CTGF和FGF2的转录和分泌。PRX-08066降低了KRJ-I细胞中Ki67转录物（84%）以及Ki67蛋白（36.8%）的水平，并与caspase 3转录水平的增加相关。PRX-08066降低了KRJ-I细胞中TGFβ1、FGF2和TPH1的转录水平。与未处理的对照组相比，PRX-08066显著增加了KRJ-I细胞中死亡细胞的数量（34%）。PRX-08066在HEK293细胞中显著增加死亡/caspase 3阳性细胞（76%）和caspase 3活性（52%）。[2]

PRX-08066（100 mg/kg）处理组在大鼠中表现出的右心室肥大和间隔变平程度低于单斑鸠碱对照组。在50 mg/kg和100 mg/kg剂量下，PRX-08066显著降低峰值肺动脉压力。PRX-08066显著降低右心室（RV）/体重比以及RV/左心室+间隔比。PRX-08066显著减轻肺动脉压力升高、RV肥大，并维持心脏功能。PRX-08066在大鼠和小鼠中显著降低因低氧引起的右心室收缩压增加，而不影响动物的系统性平均动脉压力。PRX-08066（100 mg/kg）显著抑制大鼠右心室收缩压和右心室/左心室+间隔重量增加。PRX-08066（30 mg/kg）抑制大鼠右心室收缩压和单斑鸠碱诱导的全肺匀浆中ERK磷酸化。

5×103 cells/mL, seeds in 96-well plates at 100 μL (4 plates/experimental condition) are stimulated with PRX-08066 (0.1 μM to 100 nM: n = 6 wells/concentration). After 24 hours, mitochondrial activity is measured after adding MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-ly]-2.5-diphenyltetrazolium bromide: 0.5 mg/mL per well) for 3 hours. The optical density is read photospectrometrically at 595 nm using a microplate reader. 29 Results are normalized to control (unstimulated cells) and the effective half-maximal concentrations calculated.(Only for Reference)