Pimitespib (TAS-116) is an ATP-competitive and highly specific HSP90α/HSP90β inhibitor (Kis: 34.7 nM and 21.3 nM, respectively).

HSP90 α:34.7 nM (Ki), HSP90 β:21.3 nM (Ki)

Pimitespib不仅与现有Hsp-90抑制剂的常规结合位点相结合，还能与新的结合位点相结合。这种独特的结合模式使Pimitespib对Hsp-90α/β具有高度特异性。在48小时内，Pimitespib（0-5 μM）抑制人类视网膜色素上皮ARPE-19细胞系和NCI-H929 MM细胞生长。与INA6和NCI-H929 MM细胞中的17-AAG相比，Pimitespib（0.125-1 μM, 24小时）[2][3]触发了p-C-Raf和p-MEK1/2等HSP90客体蛋白以及关键的RAS/RAF/MEK途径调控因子的更显著降解。

TAS-116通过口服吸收，在小鼠中几乎具有100%的生物利用度，在大鼠中为69.0%。该化合物在小鼠（3.6 mg/kg, p.o.）、小鼠（7.1 mg/kg, p.o.）、小鼠（14.0 mg/kg, p.o.）、大鼠（4 mg/kg, p.o.）中的终末消除半衰期（t1/2）分别为8.2小时、2.5小时、4.4小时和2.2小时。相比其他HSP90抑制剂（t1/2=7.1-19.1小时），TAS-116在视网膜中的清除速度更快（t1/2=3.4小时），且在大鼠中主要分布在血浆而非视网膜，因此不引起可检测的感光细胞损伤。TAS-116能单独或与Bortezomib（BTZ）联合使用时增强体内抗多发性骨髓瘤（MM）活性，并展现出良好的安全性。TAS-116（12.0 mg/kg, p.o., 14天）显示出抗肿瘤活性而不引起大鼠眼部损伤。用TAS-116（10 mg/kg和15 mg/kg, 口服, 38天）、BTZ或TAS-116加BTZ治疗的小鼠，与对照组相比，显著增强了生长抑制。治疗组动物的中位总生存时间（TAS-116, 口服, 10 mg/kg=33天, 15 mg/kg=37天, BTZ=36天, 以及联合治疗=56.5天）显著长于对照组。TAS-116的有利药代动力学特征反映在其剂量依赖性的抗肿瘤活性上；T/C（TAS-116治疗的小鼠与对照组小鼠的肿瘤体积比）分别为3.6 mg/kg、7.1 mg/kg和14.0 mg/kg剂量时的47%、21%和9% [1][2]。