K-756 is a direct and selective inhibitor of tankyrase (TNKS), which inhibits the ADP-ribosylation activity of TNKS1 (IC50 = 31 nM) and TNKS2 (IC50 = 36 nM).

TNKS2:36 nM, TNKS1:31 nM

K-756通过抑制Wnt/β-catenin途径，抑制APC突变型结直肠癌COLO 320DM和SW403细胞的细胞生长。K-756是一种针对tankyrase (TNKS)的新型且选择性的Wnt/β-catenin途径抑制剂，TNKS是PARP家族的成员之一。K-756与TNKS的诱导口袋结合，抑制其酶活性。针对TNKS1和TNKS2的抑制率分别达到97%和100%。K-756对PARP1, PARP2, PARP3, PARP6, PARP7和PARP11的抑制活性小于13%。K-756强烈抑制DLD-1/TCF-Luc细胞的报告基因活性（IC50：110 nM），但即使在1000 nM的浓度下也不抑制DLD-1/mtTCF-Luc细胞。使用K-756处理APC突变型结直肠癌细胞系COLO 320DM和SW403细胞144小时后，通过XTT检测测量细胞生长抑制情况。K-756抑制COLO 320DM细胞生长的GI50为780 nM，同样也抑制SW403细胞，其GI50为270 nM[1]。

Vehicle (0.5% MC400) 或 K-756 通过口服方式，每日一次连续给药3天，剂量分别为100、200及400 mg/kg。通过测量FGF20和LGR5以及luciferase活性来检测肿瘤中Wnt/β-catenin信号的抑制情况。在400 mg/kg剂量下，从第一天给药开始就观察到Wnt/β-catenin信号的抑制效果。在连续给药3天后，100 mg/kg及以上剂量下FGF20表达和reporter活性显著减少。同期，200 mg/kg及以上剂量下LGR5的表达也显著降低。通过连续3天给予400 mg/kg剂量的K-756，可达到最大的抑制活性[1]。