E6446 dihydrochloride is a novel synthetic antagonist for nucleic acid-sensing TLRs; potently suppressed DNA stimulation of HEK:TLR9 cells with IC50 of 10 nM.

TLR9:10 nM.

E6446有效地抑制了由CpG2216引起的IL-6产生，但对TLR3配体poly inosine-cytosine的激活无效。在与AT791比较中，E6446表现出适度但一致的优势，且两者均显著优于羟氯喹。值得注意的是，250 nM和1.25 μM的E6446完全抑制了CpG寡核苷酸引起的所有基因表达变化[1]。E6446在0.01–0.03 μM范围内特异性抑制TLR9与CpG ODN 2006的活化。抑制通过imidazoquinoline化合物R848激活的TLR7/8，需要E6446浓度高达2–8 μM，是前者的100倍[2]。

为了测试其体内活性，小鼠通过口服方式给予AT791或E6446，剂量为20 mg/kg，18小时后，通过皮下注射60 μg CpG1668寡核苷酸进行挑战。CpG1668诱导的IL-6产生被AT791抑制约50%，而E6446几乎完全抑制了IL-6产生[1]。E6446治疗降低了TLR9的激活，并阻止了在急性恶性疟疾感染期间观察到的细胞因子反应的加剧[2]。