Osunprotafib (ABBV-CLS-484) is a potent, orally bioavailable PTP1B/PTPN2 inhibitor in clinical trials for solid tumors. [1] Osunprotafib (ABBV-CLS-484) stimulates the tumor microenvironment and promotes natural killer cell and CD8 T cell function and enhances T cell anti-tumor immunity by enhancing JAK-STAT signaling and reducing T cell dysfunction. [2]

Osunprotafib (ABBV-CLS-484)剂量依赖性地将健康供体和癌症患者的全血中 STAT5 的磷酸化提高到相似水平；在健康供体和癌症患者的血液样本中，Osunprotafib (ABBV-CLS-484) 增加了 IFNγ 诱导的 STAT1 磷酸化和 CXCL10 的产生，这表明 Osunprotafib (ABBV-CLS-484) 增强的通路参与导致下游功能效应增强；Osunprotafib (ABBV-CLS-484)增加了人体全血中的T细胞活化和功能，这由TCR刺激后CD69表达以及IFNγ和TNF产生的剂量依赖性增加所表明；Osunprotafib (ABBV-CLS-484)抑制PTPN2 / N1可增强人体免疫细胞活化。[2]

方法：全身 Ptpn2 缺失的小鼠口服剂量为3 /10/100 mg/kg的Osunprotafib（ABBV-CLS-484）， 每日两次，试图确定通过口服全身抑制 PTPN2/N1 是否可以作为一种安全有效的免疫疗法
结果：在 10 mg kg-1 每日两次的给药剂量下，循环趋化因子（包括 CXCL10 和 CXCL9）增加了 2-3 倍；每天两次 100 mg/kg 的剂量导致某些动物出现明显的全身免疫激活，表现为循环细胞毒性颗粒酶 B (GZMB) CD8 T 细胞和细胞因子（如 CXCL10 和 CXCL9）显著增加。
方法：评估肿瘤动物每天一次 50、100 和 150 mg/kg-1 的剂量，观察体况评分或体重的显著变化。
结果：Osunprotafib（ABBV-CLS-484）未观察到体重的显著变化，在幼稚大鼠中耐受剂量高达 300 mg kg-1 /天，持续 28 天。最显着的发现是肾脏、关节和肝脏中剂量依赖性的免疫细胞浸润，此外还发现Osunprotafib（ABBV-CLS-484） 的半衰期相对较短，可以快速停止治疗，从而比基于抗体的疗法更快地解决炎症状况。[2]