NVP-CGM097 (CGM097) is an effective and specific MDM2 inhibitor (IC50: 1.7 nM for hMDM2).

MDM2:1.7 nM

NVP-CGM097 与人类 MDM2 (IC50: 1.7 nM) 结合，并显示出对 MDM4 (IC50: 2000 nM) 的高选择性。NVP-CGM097 的效力约为 Nutlin-3a (IC50: 8 nM) 的四倍。NVP-CGM097 显著抑制表达野生型 p53 的细胞增殖，而对 p53 空缺细胞影响较小，两者之间的差异为 35-58 倍。NVP-CGM097 能够显著地将野生型 p53 重新分布到细胞核中，其 IC50 为 0.224 μM。此外，NVP-CGM097 对于 HCT116 (p53WT/WT, IC50: 454±136 nM) 也表现出了抑制作用。

在肿瘤携带的大鼠中，随着NVP-CGM097水平的同时增加，发现p21 mRNA水平在30 mg/kg的剂量下上升。PD反应呈双相性并持续至24小时。同样，评估肿瘤样本中的其他p53靶基因（如MDM2和PUMA mRNA水平）也显示出类似行为。每日用NVP-CGM097治疗能剂量依赖性且显著抑制大鼠的SJSA-1肿瘤生长。在20 mg/kg的剂量下促成稳定疾病，与此相关的血浆AUC0-24为163 μM•h。经静脉给药后，NVP-CGM097的总血液清除率（CL）对于小鼠为5 mL/min每kg，大鼠为7 mL/min每kg，狗为3 mL/min每kg，猴子为4 mL/min每kg。表观终末半衰期（t1/2）在啮齿动物和猴子中较长（6-12小时），但在狗中相对更长（20小时）。经口给药后，NVP-CGM097吸收良好，所有测试物种的Tmax在1至4.5小时之间。

Two pairs of cell lines are used to assess NVP-CGM097 p53-dependent antiproliferative effects: (1) an isogenic pair of HCT116 cell lines either expressing wild-type p53 or knocked-out for the p53 gene and (2) a nonisogenic pair of osteosarcoma cell lines either endogenously expressing wild-type p53 and amplified for MDM2 (SJSA-1 cells) or null for p53 (SAOS-2 cells).

Female athymic rats bearing subcutaneous xenotransplants of SJSA-1 tumors (n=5-12) are treated at 5, 10, 20, or 30 mg/kg or three times a week on Monday, Wednesday, and Friday (3qw M, W, F) at 30 or 70 mg/kg p.o for 14 days. Plasma AUCs are determined at the end of the study. Positive numbers indicate the percentage of tumor growth inhibition (T/C); negative numbers indicate the percentage of tumor regression.