SZM679 is an orally active, selective RIPK1 inhibitor displaying potent affinity with a dissociation constant (Kd) of 8.6 nM for RIPK1, while exhibiting minimal activity towards RIPK3, with a Kd of >5000 nM. It effectively counteracts tumor necrosis factor-induced systemic inflammation, reduces Tau hyperphosphorylation, diminishes neuroinflammation, and lowers RIPK1 phosphorylation in the hippocampus and cortex. SZM679 is utilized in Alzheimer’s disease (AD) research [1].

RIPK1:8.6 nM (Kd), RIPK3:>5000 nM (Kd)

SZM679（0-10 μM；24小时；坏死的L929和HT-29细胞）通过抑制RIPK1途径具有抗坏死活性，其EC50值为2 nM。SZM679还能抵御由TNF-α、环己酰胺和z-VAD-fmk（TCZ）引起的坏死性凋亡。SZM679以剂量依赖性方式抵抗TZ引发的坏死性凋亡[1]。SZM679（1 μM；6小时；坏死的HT-29细胞）选择性抑制RIPK1而非RIPK3或MLKL的表达。SZM679通过抑制TSZ诱导的RIPK1磷酸化，阻断坏死体形成[1]。

SZM679（10-40 mg/kg；腹腔注射；雄性C57BL/6 J小鼠搭载TNF诱导的SIRS模型）在体内有效防护特定于坏死性凋亡的TNF诱导的系统性炎症反应综合症（SIRS）[1]。SZM679（1 mg/kg；每日一次通过胃管给药；连续7天）能够改善STZ诱导的AD小鼠的认知功能[1]。同样剂量和给药方式的SZM679可修复AD小鼠脑结构损伤，没有明显毒性，减少AD生物标志物，并且降低炎症细胞因子的表达水平以及抑制RIPK1在脑组织中的磷酸化[1]。