PT2399 is a first-in-class, orally available, small molecule inhibitor of HIF-2 that selectively disrupts the heterodimerization of HIF-2α with HIF-1β. PT2399 displays potent antitumor activity in vivo

HIF2α:6 nM

PT2399是一种选择性HIF-2拮抗剂，通过结构导向设计方法确定。PT2399解离人类ccRCC细胞中的HIF-2（HIF-2α-HIF-1β必要异二聚体），并在56%的细胞系（18个中的10个）中抑制了肿瘤生成[1]。PT2399抑制HIF-2α活性（IC50：6 nM）。PT2399在786-O VHL-/- ccRCC细胞中抑制多种HIF靶基因的表达，但不抑制HIF-1α特异性靶点如BNIP3。PT2399能够削弱HIF-2α与芳香烃受体核转录因子(ARNT)结合的能力。PT2399（20 μM）诱导非靶向毒性，因为它抑制了HIF-2α -/- 786-O细胞以及其他HIF-2α不可检测的癌细胞系的增殖。PT2399在0.2–2 μM浓度、0-21天的时间范围内，抑制了786-O细胞软琼脂生长[2][3]。

PT2399 直接抑制HIF-2α，在小鼠的原发性及转移性pVHL缺陷性透明细胞肾细胞癌(preclinical mouse models of primary and metastatic pVHL-defective clear cell renal cell carcinoma)的前临床模型中以靶向方式导致肿瘤退缩[2]。PT2399在携带肾细胞癌(RCC)的小鼠中抑制肿瘤细胞增殖3.5倍。PT2399减少RCC携带小鼠中的肿瘤细胞密度并增加纤维化。通过口服灌胃给予PT2399（100 mg/kg；每12小时一次）在抑制RCC携带小鼠中若干SU 11248抵抗性肿瘤的生长方面比SU 11248活跃[1][2]。