2-PMPA (2-(Phosphonomethyl)pentanedioic acid) is a potent and selective inhibitor of glutamate carboxypeptidase II (GCPII) (IC50=300 pM).

GCP II:300 pM

2-PMPA 是一种对 GCPII 具有强效和选择性的抑制剂。GCPII 是一种酶，能将丰富的神经肽N-乙酰天门冬氨酸-谷氨酸 (NAAG) 分解为 N-乙酰天门冬氨酸 (NAA) 和谷氨酸。2-PMPA 在多种神经疾病动物模型中显示出强大的疗效。2-PMPA 是一种高极性化合物，具有多个负电荷，这给生物基质中的分析带来了显著挑战[1]。2-PMPA 能减少氯胺酮引起的细胞活性降低及乳酸脱氢酶 (LDH) 水平增加，此效应在混合培养中观察到，但在神经元培养中未观察到[2]。

经腹膜给予100 mg/kg 2-PMPA后，0.25小时达到血浆中的最大浓度275 μg/mL。其半衰期、曲线下面积、表观清除率和分布体积分别为0.64小时、210 μg×h/mL、7.93 mL/min/kg和0.44 L/kg[1]。2-PMPA以250 mg/kg剂量给药于麻醉小鼠后，初期升高后，灰质中的BOLD信号迅速下降并显著减弱。在167和250 mg/kg剂量下，2-PMPA对灰质中脑T2*信号的影响包括显著的初期上升，持续数分钟[3]。2-PMPA在脑卒中动物模型中表现出神经保护活性，在CCI模型中表现出抗痛觉过敏活性。给予2-PMPA（50 mg/kg）后，2-PMPA的平均峰值浓度为29.66±8.1 μM，该浓度约为抑制NAAG肽酶所需浓度的100,000倍，暗示其极佳的脑部渗透性。50 mg/kg 2-PMPA（i.p.）的给药可以造成细胞外NAAG浓度持续增加，该增加从给药后立即开始[4]。

Neuronal cultures and neuron–glia mixed cultures are treated with ketamine diluted in the culture medium (1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 2000, 3000 μM) for 24 h to compare neurotoxicity in these two different cell cultures. 2-PMPA is selected to explore the protective effect on ketamine-induced neurotoxicity in these two different cell cultures. Cells are exposed to 2-PMPA (20, 50, 100 μM) half an hour before 10 μM ketamine treatment in neuronal cultures and 2 mM ketamine treatment in neuron–glia mixed cultures for 24 h. Different doses of ketamine chosen in neuronal cultures and neuron–glia mixed cultures are based on the results of cell viability tests[2].