Zamaporvint (RXC004) is a selective, orally active and potent inhibitor of the Wnt pathway that acts on the membrane-bound fatty acyltransferase porcupine to block Wnt ligand palmitoylation, secretion, and pathway activation.Zamaporvint has shown anti-tumor and anti-proliferative activity in a wide range of cancer cell lines.

L-wnt3a cells:64 pM

Zamaporvint (300 nM, 48 h) 处理 L-Wnt3a 细胞后，发现其减少条件培养基中激活 β-catenin 反应性荧光素酶报告基因的能力呈浓度依赖性，IC50 值为 64 pM。当添加重组 Wnt3a 后，荧光素酶活性得到恢复，证明 Zamaporvint 不影响 Wnt 信号传导的下游作用 [1]。 Zamaporvint (100 nM, 24 h) 对细胞增殖的抑制作用与 c-Myc mRNA 的浓度依赖性下调相关，导致 S 期细胞比例减少，并在含有上游 Wnt 通路异常的细胞中强烈抑制有丝分裂标志物磷酸组蛋白-H3 的表达，说明其能够引发细胞周期停滞，并且在相同剂量下具有降低免疫抑制性的潜在辅助效应 [1]。 在不同物种血浆中，Zamaporvint (20 μM, 18 h) 的比例为2.5%至7.5%，微粒体 CL int 值在3.9至31.6 μL/min?mg 之间，小鼠的清除率最低，狗的最高，而啮齿类动物和人类的清除率相对较低 [1]。 Zamaporvint (10 μM, 2 h) 在 MDR1-MDCKII 细胞中展现了良好的内在渗透性和一定程度的外流特性，但在 Caco-2 细胞中未观察到外流现象 [1]。

Zamaporvint（分别以1.5 mg/kg和5 mg/kg剂量口服两次日剂或5 mg/kg剂量口服一次日剂，持续28天）能够抑制肿瘤生长，并降低Wnt配体依赖的SNU-1411、AsPC1和HPAF II模型中Wnt反应性基因（包括cMyc）的表达。在Wnt配体非依赖的HCT116异种移植模型中，此效应并未观察到[1]。Zamaporvint以1.5 mg/kg或5 mg/kg一次日剂量减少肿瘤总面积内Ki67阳性细胞的比例，特别是在分化区域的肿瘤细胞，其抗肿瘤作用还包括在B16F10“冷”肿瘤模型中通过抑制免疫逃避[1]。同一剂量的Zamaporvint还能激发宿主肿瘤免疫，降低B16F10肿瘤中骨髓源性抑制细胞的数量，并与抗PD-1联合使用时增强CT26肿瘤内CD8+/调节性T细胞的比例[1]。