PYZD-4409 is a selective UBA1 inhibitor with an IC50 of 20 μM. PYZD-4409 induces cell death in malignant cells and is preferentially cytotoxic to malignant cells over normal hematopoietic cells.

Ubiquitin-activating enzyme UBA1:20 μM

PYZD-4409对恶性细胞相比正常造血细胞具有较高的选择性细胞毒性。它能增加磷酸化的JNK和磷酸化的p38丝裂原激活蛋白激酶水平，这两者也与ER应激和未折叠蛋白反应有关。PYZD-4409（50 μM；4小时；K562白血病细胞）处理能阻断泛素向E2酶cdc34的E1依赖性共轭作用。PYZD-4409（0-25 μM；24小时；K562白血病细胞）显著增加了Grp78和Hsp70的mRNA和蛋白水平。PYZD-4409（10-40 μM；72小时；骨髓瘤、白血病和实体瘤细胞系、初级AML细胞及正常造血细胞）诱导细胞死亡，在8种白血病和骨髓瘤细胞系中的5种中LD50小于10 μM。实体瘤细胞系对其较不敏感，LD50约为15至20 μM[1]。

PYZD-4409（每次10 mg/kg；腹膜内注射；每隔一天一次；持续16天；雄性严重联合免疫缺陷小鼠）能够降低肿瘤重量和体积[1]。