PROTAC ERα Degrader-4, a highly potent and selective agent (K i: 5.08 μM), contains OBHSAs, a linker, and E3 ligase ligands. This compound demonstrates superb inhibitory effects and ERα degradation activity in both Tamoxifen-sensitive and -resistant ER+ breast cancer (BC) cells, as well as in ERα-mutated BC cells. Additionally, PROTAC ERα Degrader-4 can induce apoptosis, making it valuable for cancer research.

ERβ:26.20 μM (Ki), ERα:5.08 μM (Ki)

PROTAC ERα Degrader-4 (化合物 ZD12) 在 1 μM 浓度和 12 小时作用条件下，显著降解 Tamoxifen 敏感的 MCF-7 细胞中的 ERα。在 2 μM 浓度和 12 小时作用条件下，该化合物可以降解 T47D 细胞中的野生型 ERα 及在 T47D D538G 和 T47D Y537S 细胞中的突变型 ERα。浓度为 1-10 μM 且作用 72 小时时，PROTAC ERα Degrader-4 抑制 Tamoxifen 敏感的 MCF-7 细胞生长，IC 50 值为 0.05 μM，并诱导细胞凋亡与细胞周期阻滞。在 0.01-10 μM 浓度且孵育 12 小时时，此化合物有效降解 MCF-7 细胞中的 ERα 蛋白。细胞存活率检测表明，该化合物在 Tamoxifen 敏感的 MCF-7 细胞中展现抑制活性，IC 50 值为 0.05 μM。凋亡分析结果显示，浓度为 1.0 μM 和 5 μM，在72 小时内诱导凋亡。细胞周期分析表明， 0.01-10 μM 浓度下，72 小时内诱导细胞周期阻滞。Western Blot 分析揭示，浓度 0.01-10 μM 且作用 12 小时时，该化合物有效降解 ERα 蛋白，而在 10 μM 的高浓度下 ERα 蛋白水平稍有恢复。

PROTAC ERα Degrader-4（化合物ZD12）在用于治疗LCC2异种移植肿瘤模型时，通过腹腔注射剂量为5 μM/kg，每两天一次的频率，展示了显著的抗肿瘤效果和对ERα的降解能力[1]。此外，以静脉注射方式给药（5 mg/kg），其半衰期为4.61小时，清除率达到64.4 mL/min/kg [1]。在BALB/C雌性小鼠中进行的药代动力学评估中，通过静脉注射（5 mg/kg）和口服灌胃（20 mg/kg）的方式给药，静脉注射组药代动力学参数显示，最高血药浓度Cmax为3635.73 ng/mL，总药效时间AUC为1342 h•ng/mL，Tmax为0.08小时，半衰期为4.61小时。口服灌胃组中药物未检出[1]。