HDAC-IN-56 ((S)-17b), an orally active inhibitor of class I histone deacetylase (HDAC), exhibits inhibitory constants (IC 50) of 56.0 ± 6.0 nM for HDAC1, 90.0 ± 5.9 nM for HDAC2, 422.2 ± 105.1 nM for HDAC3, and greater than 10,000 nM for HDAC4-11. This compound displays robust antitumor activity [1], marked by its ability to significantly elevate intracellular acetylhistone H3 and P21 levels, while also inducing G1 cell cycle arrest and apoptosis effectively.

HDAC2:90.0 nM, HDAC3:422.2 nM, HDAC1:56.0 nM

HDAC-IN-56 对I类HDACs 1，2，和3有较强的选择性抑制作用，优于MS-275 [1]。HDAC-IN-56 (0.1μM, 2 h) 在人、猴、狗、大鼠和小鼠肝细胞中的代谢存在明显的物种差异，在五个物种肝细胞中代谢稳定 [1]。HDAC-IN-56 (0.01-1 μM, 72 h) 能有效诱导G1细胞周期停滞和细胞凋亡 [1]，同时提高细胞内乙酰组蛋白H3和p21的水平，效果优于Tucidinostat或MS-275，表明其对第一类组蛋白去乙酰化酶的抑制作用很强 [1]。HDAC-IN-56 对SKM-1的IC50为139.0 ± 8.0 nM [1]。在SKM-1细胞上，HDAC-IN-56 (0.01, 0.1, 1 μM, 72 h) 降低c-Myc和CDK4的表达，效果优于MS-275或Tucidinostat [1]。HDAC-IN-56 通过Annexin V/PI染色触发强烈的细胞凋亡，超过MS-275或Tucidinostat [1]。Western Blot分析显示HDAC-IN-56显著提高乙酰组蛋白H3和p21的细胞内水平，优于Tucidinostat或MS-275 [1]。

HDAC-IN-56在10至80 mg/kg/d的口服剂量下，连续使用一个月，即使是在80 mg/kg的高剂量也未见明显的体重变化[1]。此化合物在SD大鼠和ICR小鼠中展现了良好的药代动力学特性，其口服生物利用度分别达到39.5%和47.7%[1]。同时，HDAC-IN-56在20至60 mg/kg的剂量下，通过口服途径能显著抑制裸鼠MC38细胞的肿瘤生长，并在免疫完整的C57BL/6小鼠中表现出更加明显的抑制效果，这表明其抗肿瘤活性可能与免疫系统的激活有关[1]。在动物模型方面，使用了雄性SD大鼠和ICR小鼠，其中动物禁食12小时后进行药物给药，并在给药后继续禁食2小时。SD大鼠通过静脉注射和口服途径分别接受了10和20 mg/kg，而ICR小鼠则分别通过这两种途径接受了20和40 mg/kg[1]。在药代动力学评估中，这两种动物模型显示出了较好的生物利用度。在SKM-1或MC-38细胞的异种移植模型中，HDAC-IN-56通过口服途径给药，并在相同剂量下显著抑制了MC38细胞的肿瘤生长，进一步强化了免疫系统可能在抗肿瘤反应中的参与。