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KRAS-Targeted Library
ChemDiv 的KRAS 靶向库包含11,000种化合物。小G 蛋白KRas、HRas 和NRas 在许多信号转导途径中作为GDP-GTP 调控的二元开关发挥作用,这些途径调控细胞生长和分化。在GDP 结合的“关闭”状态和GTP 结合的“开启”状态之间的切换由鸟苷酸交换因子(GEFs)SOS1和SOS2控制,它们催化GDP 与GTP 的交换,以及GTP 酶活化蛋白(GAPs),它们通过催化GTP 水解为GDP 来终止“开启”状态。在活跃状态下,Ras 与一系列功能多样的下游效应蛋白(如Raf、PI3K 和Ral-GDS)进行信号传递。Ras 的催化结构域在KRas、HRas 和NRas 这三个Ras 亚型之间高度同源,但在这些蛋白的C 端高变区域(HVR)中存在主要差异。这些蛋白的后部参与膜结合,这对于下游信号传递是一个关键要求。 Ras 蛋白的功能增强突变在人类癌症中经常发现,是患者预后不良的标志物。KRas 亚型的突变在所有人类癌症中属于常见的异常情况之一,并出现在导致美国癌症死亡的前四个肿瘤中的三种:肺癌、结直肠癌和胰腺癌。有强有力的证据表明抑制Ras 是一种治疗策略,因此,大量的药物发现工作已经针对Ras 进行了导向研究。
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