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蛋白激酶属于一个复杂的酶群,在进化的早期阶段出现,并与蛋白磷酸酶一起参与蛋白质的磷酸化和去磷酸化过程。不同的蛋白激酶组分(如丝氨酸/苏氨酸特异性激酶、Mg2+/Mn2+依赖性激酶、酪氨酸激酶和双特异性激酶)在结构和功能上具有独特性,并且对各个生物界的代表性物种具有典型性。大量研究表明,酪氨酸激酶(TKs)是信号级联的重要介质,决定了生长、分化、代谢和细胞凋亡等各种生物过程对外界和内界刺激的响应。酪氨酸激酶是癌症治疗中具有吸引力的生物靶点,因为它们的异常信号通常与肿瘤的发展和生长相关联。它们是一类约有90种的酶,能够在其他蛋白质上磷酸化氨基酸酪氨酸,从而导致构象变化,并通常导致该蛋白质的激活。
库设计:
首先,从ChEMBL、CHEBI和DrugBank数据库中获取了约150,000个具有已知TKs抑制活性的参考化合物。对这些化合物进行了筛选,只保留那些对TKs具有中等和高活性的化合物,从而将参考化合物集缩小到48,064个。接下来,使用2D分子指纹和相似性指标(Tanimoto > 0.85)对Life Chemicals的HTS化合物库进行了相似性搜索。通过这次搜索得到的化合物经过Lipinski's 五规则的过滤,只保留类药物的化合物。此外,还从库中删除了PAINS化合物以及含有"不良"和反应性基团的化合物(Ro5符合性已经得到指示)。